La alteración genética que permite que los cánceres de pulmón escapen del sistema inmunitario puede ocurrir tarde en la evolución del tumor

FILADELFIA — Se detectó una alteración genética específica que podría permitir que las células cancerosas escapen del sistema inmunitario en el 40 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) analizados, según los datos presentados en la  Conferencia Internacional AACR-NCI-EORTC sobre Objetivos Moleculares y Cancer Therapeutics , celebrada del 26 al 30 de octubre. Los datos sugieren que la alteración ocurre tarde en la evolución del tumor.

Este estudio se publica simultáneamente en  Cell .

“Un  sello distintivo del cáncer  es la capacidad de las células cancerosas para evadir la destrucción por parte del sistema inmunitario”, dijo Rachel Rosenthal, estudiante de posgrado en el laboratorio de Charles Swanton, PhD, en el  Instituto del Cáncer de la UCL  en el University College London, Reino Unido. “Junto con  Nicholas McGranahan, PhD , desarrollamos un método para analizar si observamos un mecanismo potencial de evasión inmune (pérdida de heterocigosidad (LOH) en el locus del antígeno leucocitario humano (HLA)) en los cánceres de pulmón y, si encontramos que ocurrir, para investigar su frecuencia y cómo podría afectar la evolución del tumor”.

Rosenthal explicó que la presencia de moléculas HLA de clase I en la superficie de las células cancerosas es esencial para el reconocimiento y la destrucción de las células cancerosas por parte de las células inmunitarias llamadas células T positivas para CD8, y que la mayoría de las células del cuerpo humano contienen dos conjuntos de genes que codifican el HLA moléculas de clase I, un conjunto heredado de la madre y otro del padre. A veces, pueden ocurrir alteraciones genéticas que resultan en la pérdida de un conjunto de genes; cuando este evento, que se denomina LOH, ocurre en el locus HLA, tiene el potencial de facilitar la evasión inmune, dijo.

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“Vimos que HLA LOH era un evento muy frecuente, que ocurría tarde en la evolución del tumor de pulmón y bajo una fuerte presión selectiva”, agregó Rosenthal. “Estos datos tienen implicaciones para nuestra comprensión de cómo el tumor puede evadir el sistema inmunológico y para el desarrollo de nuevas inmunoterapias dirigidas a neoantígenos”.

Los investigadores desarrollaron una herramienta computacional llamada LOHHLA para analizar datos de secuenciación de próxima generación de muestras de cáncer de pulmón y determinar la cantidad de alelos HLA presentes en las muestras.

Según Rosenthal, debido a que los genes HLA son algunos de los más diversos en el genoma humano, con miles de versiones (alelos) de algunos de los genes, muy pocas lecturas de secuenciación HLA coinciden con éxito con el genoma humano de referencia. Esto significa que no es posible identificar posiciones heterocigóticas, que son necesarias para el análisis LOH, dijo. LOHHLA soluciona el problema de utilizar el genoma humano de referencia aprovechando los alelos HLA conocidos de un paciente para detectar LOH.

Los investigadores utilizaron LOHHLA para analizar datos de secuenciación de próxima generación de muestras tumorales obtenidas antes del tratamiento de 90 pacientes con NSCLC que se inscribieron en el  estudio de seguimiento de la evolución del cáncer a través de la terapia (Rx)  (TRACERx). HLA LOH se detectó en el 40 por ciento de los pacientes. Se observó una frecuencia similar de HLA LOH después del análisis de  los datos de secuenciación de próxima generación de The Cancer Genome Atlas  de 692 pacientes con NSCLC sin tratamiento previo y los  datos de secuenciación de próxima generación publicados previamente  de 37 muestras emparejadas de NSCLC primario/metástasis cerebral.

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Un análisis adicional mostró que HLA LOH se asoció con una alta carga de neoantígenos subclonales, mutagénesis mediada por APOBEC, regulación positiva de la actividad citolítica y positividad para PD-L1, lo que, según Rosenthal, resalta que el sistema inmunitario está esculpiendo activamente el tumor y sugiere que HLA LOH es una respuesta a la presión de selección aplicada a través de la actividad inmune.

También explicó que las frecuencias subclonales de HLA LOH, su enriquecimiento en sitios metastásicos y la aparición como eventos paralelos sugieren que HLA LOH es un mecanismo de escape inmunitario, seleccionado más tarde en la evolución del tumor NSCLC.

Según Rosenthal, la principal limitación del estudio es que actualmente solo se han considerado tumores de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Este estudio fue financiado por Cancer Research UK, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, Wellcome Trust, Stand Up 2 Cancer (SU2C; la AACR es el socio científico de SU2C), el University College London Hospitals Biomedical Research Centre, Rosetrees Trust, the Séptimo Programa Marco de la Unión Europea, Fundación Novo Nordisk, Fundación para el Cáncer de Próstata, Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama, Consejo Europeo de Investigación, Marie Curie Network PloidyNet y el Instituto Nacional de Investigación en Salud.

Rosenthal consulta para Achilles Therapeutics.

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