Estudio con ratones dirigido por UC Riverside muestra que la proteína humana aumenta en gran medida la tasa de supervivencia de la sepsis
RIVERSIDE, Calif. – Un equipo de investigación dirigido por un científico biomédico de la Universidad de California, Riverside, descubrió que la proteína humana resistina podría usarse para tratar la sepsis , la respuesta inmunitaria extrema e incontrolada del cuerpo a una infección.
La sepsis mata a una de cada cinco personas afectadas. Sin un tratamiento oportuno, esta emergencia médica puede dañar rápidamente el tejido y provocar una falla orgánica. Usando un modelo de ratón transgénico que expresa esta hormona, los investigadores encontraron que los ratones que expresaban resistina tenían una tasa de supervivencia del 100 por ciento de una infección similar a la sepsis en comparación con los ratones de tipo salvaje con la misma infección.
“Mucha literatura científica ha postulado que la resistina es dañina”, dijo Meera G. Nair , profesora asistente de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina de la UCR y autora principal del artículo que aparece en Proceedings of the National Academy of Sciences . “Pero es posible que hayamos malinterpretado esta proteína secretada en nuestra sangre. Mi laboratorio estaba intrigado por por qué hacemos tanto de una sustancia que, supuestamente, no es buena para nosotros. Resistin, ahora hemos encontrado, tiene un beneficio: es protector en la sepsis. Además, debido a que nuestros cuerpos hacen que esto sea terapéutico, no hay temor de que sea rechazado”.
Nair y su equipo encontraron que la resistina humana disminuye la cantidad de citocinas proinflamatorias (pequeñas proteínas secretadas que ayudan a la comunicación de célula a célula en las respuestas inmunitarias) al unirse al “receptor tipo Toll 4” (TLR4), su receptor. Esta unión bloquea la señalización de TLR4 en células inmunitarias e inflamatorias.
La resistina (rojo, amarillo, cian) se une al Receptor tipo Toll 4 (azul) y previene la unión y la patogénesis de los lipopolisacáridos. CRÉDITO DE LA IMAGEN: NAIR LAB, UC RIVERSIDE.
R4, una molécula que se encuentra en la superficie de las células, es el receptor innato de nuestro sistema inmunológico y reconoce el peligro de patógenos extraños. Durante la sepsis, por ejemplo, reconoce los lipopolisacáridos (LPS), el principal componente de la pared celular de las bacterias que causan la sepsis. Demasiado LPS da como resultado una sobreestimulación de TLR4 y el sistema inmunitario se acelera. Nair y sus colegas descubrieron que cuando la resistina se une a TLR4, evita que TLR4 reconozca LPS, lo que eventualmente minimiza la respuesta inmune.
“La sepsis es una consecuencia de una infección bacteriana”, dijo Nair. “Los pacientes pueden ser tratados con antibióticos para matar las bacterias. Pero incluso si las bacterias mueren, el LPS se queda atrás. Como resultado, el sistema inmunitario se pone a toda marcha incluso cuando todavía no hay infección. Es entonces cuando se hacen necesarios otros medios para matar las bacterias y calmar el sistema inmunológico. Si podemos detener la respuesta inmune excesiva, podemos detener la sepsis”.
William Harnett , profesor de inmunología molecular en la Universidad de Strathclyde en el Reino Unido, explicó que, a pesar de representar una emergencia médica muy común, la sepsis sigue siendo difícil de tratar y las estrategias recientemente probadas resultan decepcionantes.
“Usando procedimientos experimentales de última generación, Meera Nair y sus colegas ahora sugieren un nuevo enfoque, un desarrollo intrigante dado que anteriormente se consideraba que esta resistina humana contribuía a la sepsis”, dijo Harnett, quien no participó en la investigación. “Los nuevos datos que presentan revelan cómo la resistina, al interactuar con TLR4, puede bloquear las respuestas inflamatorias inducidas por productos bacterianos que conducen a la sepsis. Este es sin duda un hallazgo emocionante y un desarrollo notable en el impulso para encontrar nuevos tratamientos para la sepsis”.
El equipo de Nair también trabajó con células sanguíneas donadas por personas sanas y descubrió que la resistina se unía a TLR4 incluso en estas células. En colaboración con los médicos del Centro Médico del Sistema de Salud de la Universidad de Riverside , el equipo pronto analizará las células sanguíneas de los pacientes sépticos. El Fondo de Innovación en Investigación del Decano de la Facultad de Medicina apoyará estos estudios preliminares de sepsis centrados en muestras clínicas.
Nair anotó que otros laboratorios han infectado ratones con gusanos para aliviar la sepsis.
“Los gusanos pueden infectar a unas dos mil millones de personas en todo el mundo”, dijo. “Los gusanos han evolucionado con nosotros durante millones de años. Se han adaptado y pueden residir en nosotros a largo plazo. Para vivir dentro de nosotros, rechazan nuestro sistema inmunológico. ¿Cómo logran esto? Es posible que la resistina esté involucrada”.
“Siempre ha sido desconcertante por qué los gusanos que viven en el intestino no causan más problemas de sepsis, ya que causan daño en los tejidos del intestino y el intestino está lleno de bacterias”, dijo P’ng Loke , profesor asociado de microbiología en New Universidad de York, que no participó en la investigación. “Los resultados del estudio del Dr. Nair identifican a la resistina como una molécula importante inducida por gusanos que podría ayudar a prevenir la sepsis”.
Nair también está entusiasmada con las perspectivas de un nuevo tratamiento terapéutico para la sepsis desarrollado en su laboratorio. Llamado Retn N-pep, este nuevo compuesto fue elaborado en colaboración con Maurizio Pellecchia , profesor de ciencias biomédicas de la UCR, director del Centro de Medicina Molecular y Traslacional (MOLMED) y coautor del trabajo de investigación.
“Retn N-pep bloqueó TLR4”, dijo Nair, quien es miembro de MOLMED. “Es más pequeño y más efectivo que la resistina humana para bloquear la inflamación en las células sanguíneas humanas. Potencialmente, podría inhibir cualquier enfermedad inflamatoria que involucre a TLR4. El Dr. Pellecchia ahora está optimizando Retn N-pep para que se pliegue mejor y sea más efectivo. Afortunadamente, todos los chips encajaron en la UCR para permitir esta colaboración clínica, colocando a la universidad a la vanguardia de la investigación terapéutica traslacional”.
Pellecchia, quien ocupa la Cátedra Daniel Hays Endowed en Investigación del Cáncer en la UCR, dijo que el proyecto es fruto del ingenio y la perseverancia de Nair.
“Estoy seguro de que Retn N-pep, basado completamente en los descubrimientos fundamentales del Dr. Nair, puede traducirse en un tratamiento eficaz e innovador para la sepsis”, dijo.
Si bien la investigación del laboratorio de Nair se centró solo en la sepsis, la resistina humana puede ser útil para modular la inflamación en enfermedades mediadas por TLR4 y tratar afecciones que implican una activación hiperactiva de TLR4, como enfermedades autoinmunes y enfermedad inflamatoria intestinal.
Esta tecnología ha sido divulgada y se le ha asignado el número de caso UC 2016-672. La Oficina de Comercialización de Tecnología de la UCR ha presentado una patente provisional sobre la tecnología.
A Nair y Pellecchia se les unieron en el estudio Jessica C. Jang (co-primer autor) de la UCR, Jiang Li (co-primer autor), Luca Gambini, Hashini M. Batugedara, Sandeep Sati y Li Fan; y Mitchell A. Lazar de la Universidad de Pensilvania.
El financiamiento para el estudio fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud, la Facultad de Medicina de la UCR, el Senado Académico de la UCR, la Oficina de Comercialización de Tecnología de la UCR y la Asociación Estadounidense de Inmunología.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.