Los laboratorios de la Facultad de Medicina de la UNC de Brian Kuhlman, PhD, y Aravinda de Silva, PhD, descubrieron que los componentes clave de una vacuna potencialmente potente se desmoronan debido a la temperatura corporal, dejándonos susceptibles a una infección grave.
CHAPEL HILL, NC – Una ruta importante hacia la creación de vacunas efectivas contra el virus del dengue y el Zika involucra la proteína E que cubre la superficie de cada partícula viral. Si pudiéramos desarrollar anticuerpos fuertes contra esta proteína E, ese sería el quid de una vacuna formidable, basada en el hecho importante de que las proteínas 180 E vienen en pares. Pero la creación de una vacuna de este tipo ha resultado difícil por varias razones. Ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de la UNC han delineado los detalles de una barrera importante para una vacuna prometedora. Es algo que todos tenemos: una temperatura corporal natural de unos 98,6 grados.
Estudios previos en el laboratorio de Aravinda de Silva han demostrado que los humanos crean fuertes anticuerpos contra la proteína E en la superficie del virus, lo que sugiere que una versión soluble de la proteína E (llamada sRecE) podría ser una buena vacuna. Desafortunadamente, hasta ahora esto no ha funcionado y las vacunas basadas en sRecE han fallado. Investigadores de la UNC dirigidos por Brian Kuhlman, PhD, profesor de bioquímica y biofísica, y Aravinda de Silva, PhD, profesora de microbiología e inmunología, han demostrado que la temperatura corporal reduce la propensión de emparejamiento de sRecE y su capacidad para ser reconocido por estos anticuerpos fuertes.
Estos hallazgos, publicados en Journal of Biological Chemistry , sugieren que estabilizar la propensión de emparejamiento de sRecE puede ser fundamental para crear una vacuna eficaz.
“Hemos demostrado cómo nuestra temperatura corporal natural subvierte la potencia de sRecE y cómo el desarrollo futuro de vacunas basadas en sRecE debe tener en cuenta la temperatura desde el principio”, dijo el estudiante graduado de la UNC Stephan Kudlacek, el primer autor del artículo de JBC .
Después de décadas de intensa investigación, el desarrollo de vacunas contra el dengue y el virus del Zika ha tenido un éxito limitado. Estos flavivirus transmitidos por mosquitos son un importante problema de salud pública. Más del 50 por ciento de la población mundial está en riesgo de infección, cientos de millones de personas están infectadas y un gran porcentaje de ellas enfrenta síntomas graves y debilitantes. La infección por dengue puede conducir a una enfermedad hemorrágica potencialmente mortal. Mientras tanto, el reciente brote de Zika ha relacionado la infección por Zika con trastornos neurológicos graves, como la microcefalia en bebés y el síndrome de Guillain-Barré en adultos. Por estas razones, se ha acelerado el desarrollo de vacunas para proteger contra el dengue y el Zika.
El desarrollo de vacunas es un desafío porque hay cuatro serotipos o “sabores” diferentes de dengue, y una vacuna debe brindar la misma protección contra cada uno de ellos. Además, se debe crear una vacuna que no promueva que el sistema inmunitario produzca anticuerpos que reconozcan pero no puedan neutralizar el virus. Si eso sucede, el dengue y el zika pueden usar estos anticuerpos para infectar las células del sistema inmunitario y hacer que la infección sea más grave; esto se denomina mejora dependiente de anticuerpos.
Este problema inherente es la razón por la cual Dengvaxia, la única vacuna autorizada para el dengue, ahora solo se recomienda para personas con inmunidad parcial al dengue obtenida de una infección previa por dengue porque la vacuna parece aumentar el riesgo de enfermedad grave cuando se usa en personas que tienen nunca ha estado expuesto al virus, y la vacuna brinda protección parcial entre los diferentes serotipos del dengue.
La superficie de las partículas virales del dengue y Zika son estructuralmente similares. Ambos virus están recubiertos con una sola proteína, llamada proteína de envoltura (E). Cada virus contiene 180 copias de la proteína E en la superficie, en pares de dos, conocidas como homodímeros. Una versión soluble de la proteína E, llamada sRecE, puede formar la misma estructura de homodímero observada por las proteínas E en la superficie del virus. Los pacientes infectados con dengue y zika desarrollan anticuerpos neutralizantes y protectores que se dirigen a regiones específicas de la proteína E llamadas epítopos. Este conocimiento ha llevado a los investigadores a probar si la proteína E o sRecE pueden servir como vacunas efectivas. Desafortunadamente, las vacunas basadas en sRecE han tenido un desempeño deficiente.
Otros investigadores han descubierto que muchos de los anticuerpos neutralizantes más potentes aislados de pacientes humanos se unen a epítopos que están presentes en el homodímero de la proteína E en la superficie del virus, mientras que los anticuerpos débilmente neutralizantes que promueven la mejora de la enfermedad se unen a un sitio en el E. monómero de proteína: una sola copia de la proteína E, conocida como el bucle de fusión.
Una clase particular de potentes anticuerpos llamados anticuerpos del epítopo de dímero E (EDE) reconoce de manera sorprendente una región de la proteína E tanto en el dengue como en el zika. Estos anticuerpos son capaces de neutralizar los cuatro serotipos de dengue y Zika. Estos descubrimientos sugieren que para crear vacunas eficaces, será importante diseñar antígenos que presenten estos epítopos dímeros recién descubiertos.
Los epítopos específicos de dímero podrían ser los más sencillos de crear si se utilizan proteínas recombinantes como sRecE. Y se ha propuesto que los homodímeros sRecE pueden funcionar como vacunas eficaces.
Pero los estudios han sugerido que nuestra temperatura corporal natural de 98,6 grados cambia la capacidad de la proteína E para emparejarse y formar homodímeros en la superficie del virus. Como sRecE es un antígeno prometedor para el desarrollo de vacunas, y dado que la estabilidad del homodímero sRecE es importante para presentar epítopos de anticuerpos dímeros como el EDE para la vacunación, los laboratorios de Kuhlman y de Silva buscaron comprender cómo la temperatura afecta la estabilidad de la proteína sRecE y su capacidad para formar homodímeros.
“Utilizamos una serie de técnicas biofísicas para responder a estas preguntas”. dijo Kudlacek. “Como se observa típicamente, descubrimos que las temperaturas más frías ayudan a mantener las proteínas en su estructura nativa o activa. Debido a esto, luego probamos para ver cómo sRecE de tres serotipos de dengue y en Zika puede formar homodímeros, como se ve en la superficie del virus, en un tampón a temperatura ambiente”.
Los investigadores de la UNC descubrieron que el dengue y el zika sRecE sí forman homodímeros a temperatura ambiente.
“Pero cuando hicimos el experimento a temperatura fisiológica [98˚F], todos los sRecE, incluidos los homodímeros del serotipo 2 del dengue (DENV2) y Zika sRecE, se desmoronaron y se convirtieron en monómeros. Este resultado mostró que los cambios fisiológicos de la proteína E inducidos por la temperatura observados en la superficie del virus también ocurren en el sRecE”.
Un análisis posterior mostró que la capacidad de DENV2 sRecE para formar homodímeros a temperatura corporal se reduce 150 veces en comparación con la capacidad de formar homodímeros a temperatura ambiente.
Luego, los investigadores se preguntaron: dado que la dimerización de sRecE se reduce a temperatura fisiológica, ¿son los anticuerpos que reconocen específicamente el dímero E capaces de unirse a sRecE del dengue y Zika a temperatura fisiológica?
Probaron esto y encontraron que los homodímeros sRecE del dengue y Zika se desmoronaron a 98.6F, eliminando así los epítopos de dímero presentes en el homodímero sRecE y reduciendo la unión de anticuerpos.
“Nuestros resultados muestran que, a la temperatura corporal, la presencia de homodímeros sRecE del dengue y Zika se reduce considerablemente, y la presencia del monómero sRecE aumenta”, dijo Kudlacek. “Esto proporciona una explicación de por qué las estrategias anteriores de vacunas basadas en sRecE han tenido un desempeño deficiente, ya que la temperatura corporal favorece el monómero sRecE, lo que enfoca el sistema inmunitario en la generación de anticuerpos neutralizantes más débiles, lo que puede resultar en una mejora de la enfermedad, en lugar de producir dímeros neutralizantes potentes. anticuerpos específicos”.
Para el futuro desarrollo de vacunas basadas en sRecE, este trabajo sugiere que el homodímero sRecE debe rediseñarse para que sea estable a la temperatura corporal, de modo que el sistema inmunitario pueda generar anticuerpos específicos del dímero E lo suficientemente fuertes como para proteger contra la enfermedad en lugar de mejorarla.
Los Institutos Nacionales de Salud y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades financiaron esta investigación.
Contacto con los medios: Mark Derewicz, [email protected] , 984-974-1915
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.