Hipótesis inflamatoria confirmada: reducir la inflamación sin reducir el colesterol reduce el riesgo de eventos cardiovasculares

Investigadores del Brigham and Women’s Hospital anunciaron hoy los resultados de un ensayo clínico que culmina con 25 años de trabajo de investigación cardiovascular. En la reunión de la Sociedad Europea de Cardiología y en un artículo publicado simultáneamente en el  New England Journal of Medicine, Paul M. Ridker, MD, director del Centro para la Prevención de Enfermedades Cardiovasculares en BWH, y sus colegas presentaron los hallazgos de CANTOS (Estudio de resultados de trombosis antiinflamatoria de canakinumab), un ensayo diseñado para evaluar si la reducción de la inflamación entre las personas que han tenido un ataque al corazón puede reducir el riesgo de otro evento cardiovascular en el futuro. El equipo informa una reducción significativa en el riesgo de ataques cardíacos recurrentes, accidentes cerebrovasculares y muerte cardiovascular entre los participantes que recibieron un medicamento antiinflamatorio dirigido que redujo la inflamación pero no tuvo efectos sobre el colesterol.

“Estos hallazgos representan el resultado final de más de dos décadas de investigación, derivados de una observación crítica: la mitad de los ataques cardíacos ocurren en personas que no tienen colesterol alto”, dijo Ridker. “Por primera vez, pudimos demostrar definitivamente que reducir la inflamación independientemente del colesterol reduce el riesgo cardiovascular. Esto tiene implicaciones de largo alcance. Nos dice que al aprovechar una forma completamente nueva de tratar a los pacientes, enfocándonos en la inflamación, podemos mejorar significativamente los resultados para ciertas poblaciones de muy alto riesgo”.

CANTOS, diseñado por Ridker y sus colegas, está patrocinado por Novartis Pharmaceuticals, el fabricante del fármaco canakinumab, que combate la inflamación. El equipo de investigación inscribió a más de 10,000 pacientes que previamente habían sufrido un ataque al corazón y tenían niveles elevados y persistentes de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), un marcador de inflamación. Todos los pacientes del ensayo recibieron una atención estándar agresiva, que incluía altas dosis de estatinas para reducir el colesterol. Además, los participantes fueron aleatorizados para recibir 50, 150 o 300 mg de canakinumab (o un placebo para el grupo de control), administrados por vía subcutánea una vez cada tres meses. Los pacientes fueron seguidos durante un máximo de cuatro años.

El equipo informa una reducción del 15 por ciento en el riesgo de un evento cardiovascular, incluidos ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares fatales o no fatales, para pacientes que recibieron la dosis de 150 o 300 mg de canakinumab. También vieron una reducción del 17 por ciento en un criterio de valoración compuesto que incluía además la hospitalización por angina inestable que requería procedimientos cardiovasculares urgentes. La necesidad de costosos procedimientos intervencionistas, como la cirugía de derivación y la angioplastia, se redujo en más del 30 por ciento en el ensayo. Es importante destacar que estas reducciones están por encima y más allá de la reducción en el riesgo observada después de tomar estatinas solas. No se observó ningún efecto para la dosis más baja de 50 mg.

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En la población general, alrededor del 25 por ciento de los sobrevivientes de un ataque cardíaco tendrán otro evento cardiovascular dentro de los cinco años, a pesar de tomar estatinas u otros medicamentos.

El fármaco utilizado en este estudio, canakinumab, es un anticuerpo monoclonal humano que neutraliza la interleucina-1β. La interleucina-1 es una citocina proinflamatoria que, si se sobreexpresa, provoca un aumento de la inflamación en todo el cuerpo, así como un aumento de los niveles de hsCRP. En general, se encontró que el medicamento era seguro en la población de CANTOS, pero los investigadores notaron un aumento en la infección fatal entre aproximadamente uno de cada 1,000 pacientes tratados. Por otro lado, las muertes por cáncer se redujeron a la mitad con canakinumab, de modo que hubo una reducción no significativa en las muertes por cualquier causa. (Más detalles sobre los hallazgos de cáncer de CANTOS en un comunicado de prensa adjunto de BWH).

Como Ridker presentará en su discurso ante la ESC, los participantes de CANTOS que lograron reducciones superiores al promedio en hsCRP con canakinumab experimentaron el mayor beneficio clínico, una reducción de casi el 30 por ciento en el riesgo de un ataque cardíaco recurrente, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular. Estos datos sugieren que será posible dirigir canakinumab a quienes más lo necesitan y, al mismo tiempo, reducir la toxicidad para otros.

“CANTOS representa un hito en un largo viaje que involucra a la interleucina-1 en las enfermedades cardiovasculares”, dijo Peter Libby, MD, también del Brigham and Women’s Hospital. “Los resultados no solo establecen el papel de la inmunidad innata en la aterosclerosis humana y hacen viables décadas de investigación, sino que también marcan el comienzo de una nueva era de la terapéutica”.

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Ridker también se desempeña como investigador principal de CIRT (Ensayo de reducción de la inflamación cardiovascular, patrocinado por el NHLBI), un ensayo clínico en curso que prueba la eficacia del metotrexato en dosis bajas en la enfermedad cardiovascular. A diferencia del canakinumab, el metotrexato en dosis bajas es un medicamento genérico y económico que se usa comúnmente para tratar la artritis reumatoide. Los resultados de CIRT se esperan en dos o tres años.

“Los resultados de estos ensayos clínicos se basan en décadas de ciencia básica y traslacional que ha brindado información mecanicista sobre el papel clave que desempeña la inflamación en eventos clínicos como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares”, dijo Gary H. Gibbons, MD, director de National Heart, Instituto de Pulmones y Sangre (NHLBI). “Aunque este ensayo proporciona pruebas convincentes de que atacar la inflamación tiene eficacia para prevenir eventos cardiovasculares recurrentes, esperamos con interés los hallazgos de ensayos adicionales, como el Ensayo de reducción de la inflamación cardiovascular financiado por el NHLBI, para refinar aún más las mejores estrategias terapéuticas para prevenir enfermedades cardiovasculares. ”

En el futuro, el equipo de investigación espera estudiar pacientes con rupturas repentinas de la placa y buscar agentes biológicos adicionales que apunten a las vías inflamatorias. “Los cardiólogos deberán aprender sobre la inflamación hoy, de la misma manera que aprendimos sobre el colesterol hace 30 años”, dijo Ridker. “CANTOS es una demostración de cómo ocurrirá la medicina personalizada en el futuro, ya que ahora necesitamos distinguir a los pacientes con enfermedades cardíacas que tienen ‘riesgo de colesterol residual’ de aquellos que tienen ‘riesgo inflamatorio residual’. Estos dos grupos requerirán intervenciones diferentes”.

Estudios previos de Ridker y sus colegas ayudaron a construir el caso de que la hsCRP es tanto un marcador de inflamación como un predictor de riesgo de ataque cardíaco. Después de hacer las observaciones iniciales en el Estudio de Salud de la Mujer y el Estudio de Salud de los Médicos dirigido por Brigham, Ridker y sus colegas continuaron descubriendo evidencia de una conexión entre niveles más altos de PCRhs y un mayor riesgo de aterotrombosis a través de una serie de ensayos clínicos adicionales dirigidos por Brigham, que incluyeron Colesterol y Eventos Recurrentes (CARE), PRINCE, LANCET, PROVE IT – TIMI 22 y JUPITER. La evidencia convincente de estos ensayos anteriores condujo al desarrollo de la puntuación de riesgo de Reynolds, que, además de los factores de riesgo tradicionales de edad, sexo, colesterol, presión arterial y tabaquismo, también incluye los niveles de hsCRP. La prueba electiva de hsCRP es actualmente parte de la mayoría de las guías internacionales de prevención para la detección del riesgo cardiovascular en prevención primaria. Los datos actuales pueden extender este concepto a los pacientes que han tenido un ataque al corazón o un derrame cerebral en el pasado.

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“A lo largo de mi vida, he llegado a ver tres grandes eras de cardiología preventiva. En el primero, reconocimos la importancia de la dieta, el ejercicio y el abandono del hábito de fumar. En el segundo, vimos el tremendo valor de los medicamentos hipolipemiantes como las estatinas. Ahora, estamos abriendo la puerta a la tercera era”, dijo Ridker. “Esto es muy emocionante”.

CANTOS fue propuesto y diseñado por investigadores del Centro para la Prevención de Enfermedades Cardiovasculares de BWH, en colaboración con Novartis. Además de los Dres. Ridker y Libby, otros investigadores del Brigham and Women’s Hospital que contribuyeron de manera crítica a este trabajo incluyen a Jean MacFadyen, BA; Brendan M. Everett, MD; y Robert J. Glynn, ScD. Ridker y Glynn recibieron apoyo financiero para la investigación clínica de Novartis para realizar CANTOS. Ridker se ha desempeñado como consultor de Novartis y figura como co-inventor de patentes de BWH que se relacionan con el uso de biomarcadores inflamatorios en enfermedades cardiovasculares y diabetes que han sido licenciadas a AstraZeneca y Siemens.

Documento(s) citado(s):

Ridker PM  et al. “Terapia antiinflamatoria con canakinumab para la enfermedad aterosclerótica”  New England Journal of Medicine

Ridker PM  et al.  “Efectos de la inhibición de la interleucina-1b con canakinumab en el cáncer de pulmón incidente en pacientes con aterosclerosis: resultados exploratorios de un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo”  Lancet

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