Firefly Gene ilumina la capacidad de CRISPR-Cpf1 optimizado para editar eficientemente el genoma humano

JUPITER, FL – Los científicos del campus de Florida del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) han mejorado una tecnología de edición de genes de última generación para mejorar la capacidad del sistema para seleccionar, cortar y pegar genes dentro de células humanas y animales, y ampliando las formas en que se puede usar el sistema de edición CRISPR-Cpf1 para estudiar y combatir enfermedades humanas.

El profesor Michael Farzan, copresidente del Departamento de Inmunología y Microbiología de TSRI, y el investigador asociado de TSRI, Guocai Zhong, mejoraron la eficiencia del sistema de edición de genes CRISPR-Cpf1 al incorporar ARN guía con capacidad de “multiplexación”. Los ARN guía son cadenas cortas de ácido nucleico que llevan las tijeras moleculares CRISPR a sus objetivos genéticos previstos. El descubrimiento de TSRI significa que cada complejo CRISPR-Cpf1 puede alcanzar varios objetivos genéticos en una célula.

“Este sistema simplifica y mejora significativamente la eficiencia de la edición simultánea de múltiples genes o múltiples sitios de un solo gen”, dijo Zhong. “Esto podría ser muy útil cuando es necesario apuntar a múltiples genes relacionados con enfermedades o múltiples sitios de un gen relacionado con enfermedades”.

“Este enfoque mejora la edición de genes para una serie de aplicaciones”, agregó Farzan. “El sistema hace que algunas aplicaciones sean más eficientes y otras posibles”.

Este estudio se publicó como artículo avanzado en línea en la revista  Nature Chemical Biology  el 19 de junio de 2017.

TSRI Advance hace que CRISPR sea más eficiente

Abreviatura de “Repetición palindrómica corta agrupada regularmente interespaciada”, el sistema de edición de genes CRISPR explota un antiguo proceso de defensa inmunitaria bacteriana. Algunos microbios frustran la infección viral secuestrando una parte del material genético extraño de un virus dentro de su propio ADN, para que sirva como plantilla. La próxima vez que el microbio encuentra la secuencia viral, la reconoce inmediatamente y la corta para desecharla con la ayuda de dos tipos de ARN. Las moléculas llamadas ARN guía proporcionan el mapa para el invasor, y las proteínas efectoras CRISPR actúan como las tijeras que lo separan.

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En los últimos cinco años, el sistema de edición de genes CRISPR ha revolucionado la microbiología y ha renovado las esperanzas de que la ingeniería genética pueda convertirse eventualmente en un tratamiento útil para la enfermedad. Pero el tiempo ha revelado las limitaciones de la tecnología. Por un lado, la terapia génica actualmente requiere el uso de una cubierta viral que sirva como paquete de entrega del material genético terapéutico. La molécula CRISPR es simplemente demasiado grande para caber con múltiples ARN guía en el sistema de empaquetamiento viral más popular y útil.

El nuevo estudio de Farzan y sus colegas ayuda a resolver este problema al permitir que los científicos empaqueten múltiples ARN guía.

Este avance podría ser importante si la terapia génica es para tratar enfermedades como la hepatitis B, dijo Farzan. Después de la infección, el ADN de la hepatitis B se asienta en las células del hígado, dirigiendo lentamente la producción de nuevos virus, lo que finalmente conduce a daño hepático, cirrosis e incluso cáncer. El sistema CRISPR-Cpf1 mejorado, con su capacidad de ‘multiplexar’, podría digerir de manera más eficiente el ADN viral, antes de que el hígado sufra daños irrevocables, dijo.

“La eficiencia es importante. Si modificas 25 células en el hígado, no tiene sentido. Pero si modificas la mitad de las células del hígado, eso es poderoso”, dijo Farzan. “Hay otros buenos casos, digamos distrofia muscular, donde si puede reparar el gen en suficientes células musculares, puede restaurar la función muscular”.

Dos tipos de estas tijeras moleculares ahora se utilizan ampliamente para fines de edición de genes: Cas9 y Cpf1. Farzan dijo que se centró en Cpf1 porque es más preciso en células de mamíferos. La molécula de Cpf1 que estudiaron procedía de dos tipos de bacterias, la bacteria Lachnospiraceae y Acidaminococus sp., cuya actividad se había estudiado previamente en  E. coli . Una propiedad clave de estas moléculas es que pueden extraer sus ARN guía de una cadena larga de dicho ARN; pero no estaba claro si funcionaría con el ARN producido a partir de células de mamíferos. Guocai probó esta idea editando un gen de bioluminiscencia de luciérnaga en el cromosoma de la célula. El sistema CRISPR-Cpf1 modificado funcionó como se esperaba.

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“Esto significa que podemos usar sistemas de entrega más simples para dirigir la proteína efectora CRISPR más los ARN guía”, dijo Farzan. “Hará que el proceso CRISPR sea más eficiente para una variedad de aplicaciones”.

Mirando hacia el futuro, Farzan dijo que la proteína Cpf1 debe comprenderse más ampliamente para que su utilidad en la entrega de vectores de terapia génica pueda expandirse aún más.

Además de Farzan y Zhong, los autores del estudio, “las proteínas Cpf1 eliminan los ARN CRISPR de las transcripciones de ARNm en células de mamíferos”, incluyeron a Haimin Wang y Mai H. Tran de TSRI; y Yujun Li de TSRI y el Instituto Wu Lien-Teh, Universidad Médica de Harbin, Harbin, China.

El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R37 AI091476 y P01 AI100263).

Acerca del Instituto de Investigación Scripps

El Instituto de Investigación Scripps (TSRI) es una de las organizaciones independientes sin fines de lucro más grandes del mundo que se enfoca en la investigación en ciencias biomédicas. TSRI es reconocida internacionalmente por sus contribuciones a la ciencia y la salud, incluido su papel en sentar las bases para nuevos tratamientos para el cáncer, la artritis reumatoide, la hemofilia y otras enfermedades. Una institución que evolucionó a partir de la Clínica Metabólica Scripps fundada por la filántropa Ellen Browning Scripps en 1924, el instituto ahora emplea a más de 2500 personas en sus campus en La Jolla, CA y Jupiter, FL, donde sus renombrados científicos, incluidos dos premios Nobel y 20 miembros de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería o Medicina: trabajan para sus próximos descubrimientos. El programa de posgrado del instituto, que otorga títulos de doctorado en biología y química, se encuentra entre los diez mejores de su tipo en la nación. En octubre de 2016, TSRI anunció una afiliación estratégica con el Instituto de Investigación Biomédica de California (Calibr), lo que representa un compromiso renovado con el descubrimiento y desarrollo de nuevos medicamentos para abordar las necesidades médicas no satisfechas. Para más información, ver www.scripps.edu .

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