Fármaco antialérgico mejora la función en pacientes con lesiones crónicas por esclerosis múltiple

En una traducción notablemente rápida de los resultados de la investigación de laboratorio en un tratamiento con el potencial de beneficiar a los pacientes, los científicos de la UC San Francisco han completado con éxito un ensayo clínico de fase II que muestra que un antihistamínico aprobado por la FDA restaura la función del sistema nervioso en pacientes con esclerosis múltiple crónica (EM ).

A la luz de estudios de laboratorio previos del compuesto antihistamínico en la UCSF, dijeron los investigadores, lo más probable es que el fármaco ejerciera su efecto al reparar el daño que la EM había infligido a la mielina, una membrana aislante que acelera la transmisión de señales eléctricas en el sistema nervioso.

El fármaco probado en el ensayo, el fumarato de clemastina, fue identificado por primera vez como un  tratamiento candidato para la esclerosis múltiple en 2013 por Jonah R. Chan  de la UCSF  , PhD, Debbie y Andy Rachleff Profesor Distinguido de Neurología, vicejefe de la División de Neuroinflamación y Biología Glial, y autor principal del nuevo estudio. Aprobado por primera vez por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 1977 para las alergias, el medicamento ha estado disponible sin receta en forma genérica desde 1993.

Los investigadores dijeron que los resultados de la Fase II, publicados en línea el 10 de octubre de 2017 en  The Lancet , son los primeros en los que se ha demostrado que un medicamento restaura de manera confiable cualquier función cerebral dañada por una enfermedad neurológica en pacientes humanos.

“Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que una terapia ha podido revertir los déficits causados ​​por la EM. No es una cura, pero es un primer paso para restaurar la función cerebral de los millones de personas afectadas por esta enfermedad crónica y debilitante”, dijo el investigador principal del ensayo,  Ari Green , MD, también Debbie y Andy Rachleff Profesor Distinguido de Neurología, jefe de la División de Neuroinflamación y Biología Glial, y director médico del  Centro de Esclerosis Múltiple y Neuroinflamación de la UCSF .

Chan y Green son codirectores del Programa de Remielinización de Moléculas Pequeñas de la UCSF, y ambos son miembros del  Instituto Weill de Neurociencias de la UCSF .

Los nuevos resultados son particularmente notables, dijo Chan, porque los pacientes del ensayo habían sufrido síntomas de EM causados ​​por lesiones en la mielina durante años. “La gente pensó que estábamos absolutamente locos por lanzar este ensayo, porque pensaron que solo en casos recién diagnosticados un fármaco como este podría ser efectivo; intuitivamente, si el daño a la mielina es nuevo, la probabilidad de reparación es alta. En los pacientes de nuestro ensayo, la enfermedad se había prolongado durante años, pero aún veíamos una fuerte evidencia de reparación”.

La EM Afecta A Millones En Todo El Mundo

La EM es un trastorno neurodegenerativo autoinmune que afecta a casi 2,5 millones de personas en todo el mundo. La enfermedad ataca cuando el sistema inmunitario ataca la mielina, capas de membrana aislante grasa que rodean las fibras nerviosas. Sin embargo, a diferencia del aislamiento de goma alrededor de los cables, la mielina ayuda a que las señales eléctricas en las neuronas se muevan más rápido y de manera más eficiente. A medida que el daño a la mielina continúa durante el curso de la enfermedad, las neuronas pierden progresivamente su capacidad para transmitir señales eléctricas de manera confiable, lo que resulta en una pérdida progresiva de la visión, debilidad, dificultades para caminar y problemas de coordinación y equilibrio.

Los tratamientos actuales para la EM tienen como objetivo evitar que el sistema inmunitario haga más daño, pero no se ha demostrado que ninguno repare la mielina dañada. Sin embargo, tanto en su investigación de 2013 como en  estudios posteriores con un modelo de ratón con EM , Chan y sus colegas demostraron que el fumarato de clemastina promueve la regeneración de la mielina y restaura la función neural, lo que promete resultados preclínicos que inspiraron el nuevo estudio, conocido como ensayo ReBUILD.

Debido a que el sistema visual suele ser una de las primeras y más prominentes partes del cerebro que se ve afectada en la EM, y debido a que existen herramientas bien establecidas para medir la velocidad de la transmisión neuronal en las áreas del cerebro dedicadas a la visión, la investigación El equipo utilizó un método conocido como potenciales evocados visuales, o VEP, para evaluar los efectos terapéuticos de la clemastina en el ensayo.

El ensayo de fase II de cinco meses inscribió a 50 pacientes con EM recidivante pero generalmente de larga duración cuyos VEP reflejaron déficits preexistentes en la transmisión neural. Los investigadores mostraron patrones de parpadeo en una pantalla a los participantes y usaron electrodos colocados sobre las áreas visuales del cerebro en la parte posterior de la cabeza para medir cuánto tiempo le tomó a la señal de parpadeo presentada al ojo generar una respuesta eléctrica que podría ser detectada por los electrodos El tiempo desde la presentación del patrón hasta la detección del VEP es una medida del tiempo que tardó la señal en viajar a través de las fibras nerviosas desde la retina, en la parte posterior del ojo, hasta las áreas visuales en la parte posterior del cerebro. .

Para aumentar el poder de su estudio, los investigadores utilizaron un diseño “cruzado”: dividieron la población de pacientes en dos y administraron el fármaco, a ciegas tanto al participante como al investigador, a un grupo y un placebo al otro durante 90 días; luego cambiaron entre los dos grupos, dando un placebo al primer grupo y el fármaco al otro durante los siguientes 60 días. Esta técnica de “flip-flop” les dio a los investigadores la capacidad de comparar a los pacientes consigo mismos, una forma de control que aumentó el poder estadístico del estudio en casi un orden de magnitud, dijo Green.

Durante los períodos en que cada grupo tomaba el fármaco, la señal neuronal del ojo a la parte posterior del cerebro se aceleró significativamente con respecto a las mediciones de referencia tomadas antes de que los pacientes comenzaran el estudio. El efecto persistió en el grupo que había cambiado al placebo, lo que sugiere que el fármaco había inducido una reparación duradera de la mielina.

‘Primer Paso En Un Largo Proceso’

Aunque el equipo de investigación no pudo observar directamente la evidencia de la reconstrucción de la mielina en los participantes del ensayo usando imágenes por resonancia magnética (IRM), Chan y Green dijeron que esto refleja una debilidad de las técnicas de IRM actuales como herramienta para este propósito en lugar de evidencia de que la regeneración de la mielina sí lo hizo. no tener lugar. “Todavía no tenemos métodos de imágenes que hayan demostrado ser capaces de detectar la remielinización en humanos”, dijo Chan.

Que la mielina aumenta la velocidad de la transmisión neuronal es uno de los conceptos mejor establecidos en neurobiología y, combinado con la clara evidencia de la investigación preclínica de Chan que muestra que el fumarato de clemastina promueve la formación de mielina, la regeneración de mielina es la única explicación plausible para los resultados de VEP. dijeron los autores.

“Este es el primer paso de un largo proceso”, dijo Green. “De ninguna manera queremos sugerir que esto es una panacea. Queremos métricas de mielinización reales: estamos diseñando el crisol que se usará para probar cualquier método futuro para detectar la remielinización”.

El trabajo fue financiado gracias al generoso apoyo de la familia Rachleff.

Además de Green y Chan, los autores (todos en UCSF) incluyen a Jeffrey M Gelfand, MD, MAS; Bruce A. Cree, MD, PhD, MAS; Carolyn Bevan, MD; W. John Boscardin, doctorado; Feng Mei, PhD; Justin Inman; Sam Arnow; Michael Devereux; Aya Abounasr; Hiroko Nobuta, PhD; Alyssa Zhu; Matt Friessen, PhD; Roy Gerona, PhD; Hans Christian von Büdingen, MD, PhD; Roland G. Henry, doctorado; y Stephen L. Hauser, MD.

UC San Francisco (UCSF) es una universidad líder dedicada a promover la salud en todo el mundo a través de la investigación biomédica avanzada, la educación de posgrado en ciencias biológicas y profesiones de la salud, y la excelencia en la atención al paciente. Incluye las mejores escuelas de posgrado en odontología, medicina, enfermería y farmacia; una división de posgrado con programas de renombre nacional en ciencias básicas, biomédicas, traslacionales y de población; y una empresa preeminente de investigación biomédica. También incluye UCSF Health, que comprende tres hospitales de primer nivel,  UCSF Medical Center  y UCSF Benioff Children’s Hospitals en  San Francisco  y  Oakland , y otros hospitales y proveedores de atención médica asociados y afiliados en toda el Área de la Bahía.

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