Estabilizar TREM2: una estrategia potencial para combatir la enfermedad de Alzheimer

Descubrir el mecanismo molecular detrás de un raro factor de riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer apunta a un nuevo objetivo terapéutico

Heidelberg   : un gen llamado  receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 , o TREM2, se ha asociado con numerosas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la degeneración del lóbulo frontotemporal, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Nasu-Hakola. Recientemente, se ha demostrado que una rara mutación en el gen aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Independientemente el uno del otro, dos grupos de investigación ahora han revelado el mecanismo molecular detrás de esta mutación. Su investigación, publicada hoy en  EMBO Molecular Medicine , arroja luz sobre el papel de TREM2 en la función cerebral normal y sugiere un nuevo objetivo terapéutico en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer, al igual que otras enfermedades neurodegenerativas, se caracteriza por la acumulación de agregados proteicos específicos en el cerebro. Células inmunitarias cerebrales especializadas llamadas microglia se esfuerzan por contrarrestar este proceso engullendo la acumulación tóxica. Pero a medida que el cerebro envejece, la microglía eventualmente pierde y no elimina todo el material dañino.

TREM2 es activo en microglia y les permite llevar a cabo su función protectora. La proteína atraviesa la membrana celular de la microglía y utiliza su región externa para detectar células moribundas o lípidos asociados con agregados de proteínas tóxicos. Posteriormente, TREM2 se corta en dos. La parte externa se desprende de la proteína y se libera, mientras que la parte restante aún presente en la membrana celular se degrada. Para comprender mejor la función de TREM2, los dos grupos de investigación observaron más de cerca su división. Fueron dirigidos por Christian Haass del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas de la Ludwig-Maximilians-Universität de Múnich, Alemania, y Damian Crowther del grupo de Neurociencia IMED de AstraZeneca en Cambridge, Reino Unido, junto con colegas del Centro Tanz de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas,

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Usando diferentes enfoques tecnológicos, ambos grupos primero determinaron el sitio exacto de eliminación de proteínas y encontraron que estaba en el aminoácido 157. El aminoácido 157 no era desconocido. Recientemente, investigadores de China descubrieron que una mutación en esta posición exacta, conocida como p.H157Y, aumentaba el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Juntas, estas observaciones indican que la escisión de la proteína está perturbada en el mutante p.H157 y que esta alteración promueve el desarrollo de la enfermedad.

Como siguiente paso, los grupos de Haass y Crowther investigaron más de cerca las propiedades bioquímicas de la proteína mutante p.H157Y. Descubrieron que el mutante se dividía más rápidamente que una versión saludable de la proteína. “Nuestros resultados proporcionan un mecanismo molecular detallado de cómo esta rara mutación altera la función de TREM2 y, por lo tanto, facilita la progresión de la enfermedad de Alzheimer”, dijo Crowther.

Si bien la mayoría de las mutaciones de TREM2 afectan la producción de proteínas, el mecanismo detrás de p.H157Y es algo diferente. La mutación p.H157Y permite que la proteína se fabrique y transporte correctamente a la superficie celular de la microglía, pero luego se escinde demasiado rápido. “El resultado final es el mismo. En ambos casos, hay muy poca proteína TREM completa en la microglía”, dijo Haass. “Esto sugiere que estabilizar TREM2, haciéndolo menos susceptible a la escisión, puede ser una estrategia terapéutica viable”.

El desprendimiento de TREM2 por escisión en el enlace H157-S158 se acelera para la variante H157Y asociada a la enfermedad de Alzheimer

Thornton, J. Sevalle, MJ Deery, G. Fraser, Y. Zhou, S. Ståhl, EH Franssen, RB Dodd, S. Qamar, B. Gomez Perez-Nievas, LSC Nicol, S. Eketjäll, J. Revell, C Jones, A. Billinton, P. St. George-Hyslop, I. Chessell y DC Crowther

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Lea el documento:  DOI 10.15252/emmm.201707673

Una variante de TREM2 asociada con el Alzheimer se produce en el sitio de escisión de ADAM y afecta la función fagocítica y de desprendimiento

Schlepckow, G Kleinberger, A Fukumori, R Feederle, SF Lichtenthaler, H Steiner y C Haass

Lea el documento:  DOI 10.15252/emmm.201707672

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