Eslabón perdido identificado entre las células inmunes y el Alzheimer

Se observan células inmunitarias denominadas macrófagos perivasculares (verde) en estrecho contacto con los vasos sanguíneos del cerebro (rojo). Cuando son activados por los depósitos de placa del péptido beta-amiloide, que son un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer, los macrófagos perivasculares producen radicales libres dañinos que paralizan los vasos sanguíneos y privan al cerebro del suministro necesario de nutrientes y oxígeno. 

Al estudiar los efectos de las células inmunitarias que rodean los vasos sanguíneos en el cerebro, los investigadores de Weill Cornell Medicine han descubierto una nueva vía que involucra a estas células y que puede contribuir a la causa de la enfermedad de Alzheimer.

Una de las características de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de depósitos de placa, o fragmentos de proteínas anormales, de un péptido llamado amiloide-beta. El amiloide-beta destruye las neuronas y daña los vasos sanguíneos del cerebro con la ayuda de moléculas altamente reactivas, llamadas radicales libres, que se derivan del oxígeno. Para su  estudio , publicado el 17 de mayo en Circulation Research, los investigadores buscaron determinar qué células del cerebro eran responsables de producir los radicales libres, también conocidos como especies reactivas de oxígeno (ROS).

“Estos radicales libres son moléculas desagradables que paralizan los vasos para que no puedan funcionar normalmente. Como resultado, las células cerebrales se ven privadas del suministro sanguíneo de oxígeno y glucosa que necesitan para funcionar correctamente”, dijo el autor principal del estudio, el Dr. Costantino Iadecola, director del Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Familia Feil y Profesor de Neurología Anne Parrish Titzell. en Medicina Weill Cornell.

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En su estudio, los investigadores examinaron células en el cerebro llamadas macrófagos perivasculares (PVM), que rodean los vasos sanguíneos y recogen y eliminan los subproductos metabólicos dañinos que flotan alrededor del cerebro. El equipo se centró en estas células porque la beta amiloide tiende a acumularse en el espacio vascular donde se encuentran las PVM.

“Vimos que cuando las células se exponen a beta amiloide, estos PVM comienzan a producir radicales libres como locos”, dijo el Dr. Iadecola.

Para determinar si el PVM estaba involucrado en la producción de ROS, los investigadores eliminaron el PVM inyectándolos en el cerebro de ratones con gotitas esféricas de lípidos llamadas liposomas que contenían el fármaco clodronato.

“Los liposomas actuaron como una especie de caballo de Troya”, dijo el Dr. Laibaik Park, profesor asistente de investigación en neurociencia en el Instituto de Investigación Feil Family Brain and Mind, y primer autor del estudio. “El PVM digiere los lípidos y libera la droga en la célula, obligándola a morir”.

Dres. Park e Iadecola administraron los liposomas en ratones con enfermedad de Alzheimer; ROS paralizó los vasos sanguíneos en los roedores. Sorprendentemente, el equipo encontró que los vasos sanguíneos en estos ratones parecían funcionar normalmente una vez que se deshicieron de PVM, a pesar de la presencia de beta-amiloide. “Esto demostró que sin el PVM, la beta amiloide no podía ejercer sus efectos dañinos en los vasos sanguíneos del cerebro”, dijo el Dr. Park.

Luego, los investigadores buscaron saber qué causó que el PVM produjera ROS. Estudios anteriores mostraron que los macrófagos tienen receptores inmunitarios innatos en su superficie llamados CD36 que les ayudan a unirse e interactuar con otras células y proteínas inmunitarias. El próximo paso fue determinar qué sucede cuando CD36 no está presente, dijo el Dr. Iadecola.

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Para eliminar los receptores CD36 de la PVM, los investigadores primero usaron radiación para destruir la PVM. Luego, las PVM antiguas se reemplazaron mediante un trasplante de médula ósea con PVM nuevas que no tenían el receptor.

“Cuando hicimos eso, fue tan bueno como deshacernos de todo el macrófago, demostrando que la presencia de CD36 en PVM era necesaria para que ocurriera la producción de ROS y el daño vascular”, dijo el Dr. Iadecola.

Los investigadores finalmente descubrieron que cuando la beta amiloide se une al receptor CD36 de PVM, se activa una vía de señalización que hace que una enzima llamada NADPH oxidasa produzca radicales libres.

“Anteriormente se pensaba que la beta amiloide se abriría camino desde el cerebro hacia la pared de los vasos sanguíneos, alcanzando las células endoteliales, que serían la fuente de los radicales”, dijo el Dr. Iadecola. “Pero en realidad, la beta-amiloide se adhiere a los macrófagos para activarlos. Esto tiene mucho sentido porque las células endoteliales están dentro de los vasos lejos de la beta-amiloide del cerebro, mientras que las PVM están fuera del vaso continuamente bañadas por la beta-amiloide proveniente del cerebro”.

Los estudios genéticos han sugerido durante mucho tiempo que las células inmunitarias innatas del cerebro, como la microglía y los macrófagos, contribuyen a la enfermedad de Alzheimer, pero no se sabía cómo estas células dañaban el cerebro. “Nuestro estudio identifica una forma novedosa en la que las células inmunitarias podrían contribuir a la enfermedad de Alzheimer y proporcionar un nuevo enfoque terapéutico para suprimir sus efectos dañinos”. dijo el Dr. Iadecola.

Los investigadores buscarán ahora desarrollar métodos que bloqueen la CD36 o la NADPH oxidasa en las células, lo que podría reducir la cantidad de beta-amiloide en el cerebro y potencialmente ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. “Retrasar el proceso puede darle más años con una mente sana”, dijo el Dr. Iadecola.

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También agregó que el mantenimiento de la salud de los vasos sanguíneos es crucial para una amplia variedad de enfermedades cerebrales. “Nuestra investigación muestra que incluso en una enfermedad que no comienza con un vaso sanguíneo, al hacer que los vasos funcionen mejor, puede haber un efecto beneficioso”, dijo el Dr. Iadecola. “Además de la enfermedad de Alzheimer, nuestro estudio nos brinda una nueva forma de observar los factores de riesgo vascular que causan el accidente cerebrovascular y la demencia, como la hipertensión y la diabetes, porque en estas condiciones, estas células de PVM no se consideraban previamente como actores importantes”.

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