El sensor de ADN desempeña un papel fundamental en la inmunoterapia contra el cáncer a través de una respuesta sólida a una forma inesperada de ADN

DALLAS – Investigadores de UT Southwestern Medical Center informan por primera vez que los tumores estresados ​​​​por la inmunoterapia contra el cáncer liberan su ADN mitocondrial en las células inmunitarias cercanas, lo que activa un sistema de alerta del huésped.

Esa alarma química a través de la molécula cGAS es un importante sensor del sistema inmunitario para el ADN que se encuentra en el interior caldoso de las células, el citosol, donde el ADN no debería existir. Fue identificado en el laboratorio de UT Southwestern del coautor Dr. Zhijian “James” Chen, profesor de biología molecular y miembro del Centro para la Genética de la Defensa del Huésped. El estudio actual indica que cGAS juega un papel crítico en unir los dos sistemas inmunológicos del cuerpo: el sistema inmunológico innato, que detecta las amenazas iniciales; y el sistema inmunitario adaptativo, que en este contexto amplifica específicamente la respuesta antitumoral tras recibir la alerta del sistema inmunitario innato. En general, el sistema adaptativo lucha contra las amenazas recurrentes de los patógenos.

Estos hallazgos, que aparecen en la edición del 15 de agosto de  Immunity , podrían conducir a estrategias para hacer que un nuevo tratamiento contra el cáncer llamado terapia de bloqueo del punto de control inmunitario sea más efectivo, una necesidad crítica, dijo el Dr. Yang-Xin Fu, profesor de Patología e Inmunología y autor principal del  estudio . Los puntos de control son barreras moleculares que producen las células cancerosas para volverse indetectables para el sistema inmunitario. La inmunoterapia apunta a que esas células cancerosas vuelvan a estar a la vista, explicó.

La terapia actual de bloqueo del punto de control inmunitario ha prolongado la vida de muchas personas, como el expresidente Jimmy Carter, quien a principios de 2016 informó la remisión del melanoma que se había extendido a su hígado y cerebro.

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A pesar de las respuestas dramáticas en algunas personas, muchos otros pacientes no muestran respuesta a la inmunoterapia, lo que provocó la búsqueda de nuevas terapias que se dirijan a un tipo de punto de control completamente diferente, como el fármaco experimental utilizado en este estudio. El fármaco se dirige a CD47, una proteína de superficie celular altamente expresada en algunas células tumorales. CD47 envía una señal de “No me comas” para impedir que las células inmunitarias eliminen las células cancerosas, dijo el Dr. Fu, quien ocupa la Cátedra Mary Nell y Ralph B. Rogers en Inmunología y también es miembro de  Harold C. Simmons Comprehensive. Centro de Cáncer  en UT Southwestern.

Los laboratorios de los Dres. Fu y Chen han estado trabajando en estrategias para hacer que la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario sea más eficaz. El trabajo del Dr. Chen que muestra la importancia de cGAS como un sensor inmunitario innato del ADN llevó a la especulación de que la inhibición de la detección del ADN citosólico podría representar una estrategia que utilizan las células tumorales para evadir el sistema inmunitario, dijeron los investigadores.

“El CD47 se encuentra en todas las células del cuerpo y se sabe desde hace tiempo que muchos tipos de células cancerosas producen cantidades aún mayores de CD47 que las células sanas”, dijo el Dr. Fu. “Esa señal de ‘No me comas’ ayuda a las células cancerosas a evadir la detección de las células T asesinas del sistema inmunitario”.

De hecho, cuanto más altos sean los niveles de CD47 encontrados en los tumores, peor será el pronóstico de muchos cánceres, agregó.

En pruebas en células de ratón, los investigadores encontraron que cuando las células cancerosas son estresadas por una inmunoterapia experimental anti-CD47, las células cancerosas filtran ADN a las células dendríticas cercanas, que presentan antígenos a las células T asesinas y se consideran un puente entre el innato y el sistemas inmunes adaptativos. El sensor de ADN cGAS hace sonar la alarma dentro de esas células dendríticas, activando una cascada de señales que alerta al sistema inmunitario y libera las células T que matan el cáncer, dijo el Dr. Fu.

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La función de cGAS en la respuesta inmune a infecciones bacterianas y virales está bien establecida. Un estudio del laboratorio Chen publicado a principios de este año mostró que cGAS es esencial para la inmunoterapia contra el cáncer mediante el bloqueo del punto de control inmunitario. Sin embargo, la identidad del ADN en las células cancerosas que desencadena la respuesta inmunitaria antitumoral no estaba clara, dijeron los investigadores.

Sorprendentemente, el Dr. Fu y sus colegas descubrieron que el ADN desencadenante proviene de las mitocondrias de las células cancerosas, las llamadas fábricas de energía dentro de las células, en lugar de los núcleos, donde se almacena la mayor parte del ADN, dijo el Dr. Fu.

“El ADNmt originado en el tumor fue reconocido por el sensor de ADN cGAS en células dendríticas durante el tratamiento anti-CD47. Además, descubrimos que la vía de señalización cGAS-STING-IRF3 desempeña un papel fundamental para impulsar una respuesta inmunitaria innata y adaptativa robusta tras la terapia anti-CD47”, dijo el Dr. Fu.

La comprensión de este mecanismo novedoso de la terapia anti-CD47 puede hacer posible el diseño de nuevas estrategias de combinación para mejorar las terapias actuales de bloqueo del punto de control inmunitario mediante la modulación de la detección innata del ADNmt. Además, este mecanismo de liberación de mtDNA bajo estrés puede aplicarse a muchas otras condiciones patológicas y farmacológicas, agregó.

El Dr. Chen, investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) en UT Southwestern, ocupa la Cátedra Distinguida George L. MacGregor en Ciencias Biomédicas.

Los coautores de UT Southwestern incluyen a la autora principal, la Dra. Meng Michelle Xu, ex investigadora postdoctoral de Patología; Yang Pu, un estudiante graduado visitante de China; la Dra. Xuezhi Cao, investigadora postdoctoral en Patología; el Dr. Xiao-Dong Li, ex Instructor en Biología Molecular; y el Dr. Xiang Chen, especialista en investigación en Biología Molecular y del HHMI.

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El estudio fue apoyado por el Instituto Nacional del Cáncer y el Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas. 

Acerca de UT Southwestern Medical Center

UT Southwestern, uno de los principales centros médicos académicos de la nación, integra investigación biomédica pionera con educación y atención clínica excepcionales. El cuerpo docente de la institución ha recibido seis premios Nobel e incluye a 22 miembros de la Academia Nacional de Ciencias, 18 miembros de la Academia Nacional de Medicina y 14 investigadores del Instituto Médico Howard Hughes. El cuerpo docente de más de 2700 es responsable de los avances médicos revolucionarios y está comprometido a traducir rápidamente la investigación impulsada por la ciencia en nuevos tratamientos clínicos. Los médicos de UT Southwestern brindan atención en alrededor de 80 especialidades a más de 100 000 pacientes hospitalizados, 600 000 casos en la sala de emergencias y supervisan aproximadamente 2,2 millones de visitas ambulatorias al año.

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