El riesgo de Alzheimer está relacionado con la escasez de energía en las células inmunitarias del cerebro

Un nuevo estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis muestra que las mutaciones en el gen TREM2 causan una escasez de energía en las células inmunitarias del cerebro (rojo), lo que hace que no protejan a las neuronas de los grupos de proteínas dañinos (azul). A la izquierda, las células inmunitarias no protegen a las neuronas contra la proteína. A la derecha, las células inmunitarias que reciben una fuente suplementaria de energía logran protegerse contra la proteína rodeándola. (Imagen: Tyler Ulland)

Las personas con mutaciones específicas en el gen  TREM2  tienen tres veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que aquellas que portan variantes más comunes del gen. Pero hasta ahora, los científicos no tenían una explicación para el vínculo.

Una nueva investigación en ratones de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis indica que las mutaciones de alto riesgo en  TREM2  provocan un déficit de energía en las células que eliminan los desechos del cerebro. Cuando estas células se están agotando, no pueden proteger a las neuronas de las placas dañinas que tienden a acumularse en el cerebro a medida que las personas envejecen.

“Todo el mundo tiene algunas placas, pero la actividad de estas células afecta la cantidad de daño que causan las placas”, dijo el autor principal  Marco Colonna, MD,  Robert Rock Belliveau, MD, Profesor de Patología. “Entonces, si tienes una disfunción en estas células, tienes un proceso acelerado de neurodegeneración. Si las células son más funcionales, puede retrasar el proceso”.

Los hallazgos sugieren que energizar el equipo de limpieza del cerebro, compuesto por un tipo de célula inmune conocida como microglía, podría reducir el daño neurológico y prevenir la pérdida de memoria y la confusión que experimentan las personas con la enfermedad de Alzheimer.

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El estudio se publica el 10 de agosto en la revista Cell.

La beta amiloide es una proteína pegajosa que las neuronas liberan como un subproducto de su funcionamiento normal. La proteína es inofensiva si se elimina rápidamente, pero cuando comienza a formar placas, puede dañar las neuronas cercanas.

Colonna y sus colegas habían demostrado previamente que la microglía normal rodea y forma una pared en las placas, manteniendo contenida el área de la lesión. Sin embargo, la microglía de ratones que carecen de  TREM2 permite que las placas se propaguen y dañen las neuronas de manera más extensa.

Para averiguar por qué la microglía que porta ciertas  variantes de TREM2 no cumple  su función, Colonna, el investigador postdoctoral Tyler Ulland, PhD, y el estudiante de doctorado y doctorado Wilbur Song y sus colegas estudiaron la microglía de ratones genéticamente predispuestos a desarrollar placas amiloides y que carecen  de TREM2 .

Cuando observaron la microglia bajo un microscopio, vieron que la microglia estaba digiriendo y reciclando sus propias proteínas, una señal de que sus reservas de energía se estaban agotando.

Con la ayuda del Dr. David Holtzman, profesor Andrew B. y Gretchen P. Jones y director del Departamento de Neurología, los investigadores también observaron la microglía de personas que habían muerto de la enfermedad de Alzheimer y  tenían  mutaciones TREM2 de alto riesgo. Estas células también habían estado comiendo sus propias proteínas.

Si  la deficiencia de TREM2  condujo a una escasez de energía, razonaron los investigadores, entonces proporcionar a la microglía una fuente de energía adicional podría restaurar su capacidad para hacer su trabajo. Los investigadores le dieron a la microglía de ratón un compuesto rico en energía llamado ciclocreatina, y la microglía una vez más rodeó las placas amiloides.

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Para averiguar si el compuesto podría reducir el daño a un cerebro vivo, los investigadores alimentaron con ciclocreatina o un placebo durante seis meses a ratones que carecían de  TREM2 . En los cerebros de los ratones alimentados con ciclocreatina, la microglía rodeaba las placas y las neuronas mostraban un daño significativamente menor.

“Si complementa la capacidad metabólica microglial, puede reducir mucho el daño”, dijo Ulland. “Lo que esto muestra es que la microglía debe estar en su juego para hacer frente a las amenazas a las neuronas”.

La ciclocreatina y su prima la creatina se venden como suplementos dietéticos para desarrollar músculo. Sin embargo, los compuestos se han relacionado con enfermedades cardíacas, enfermedades renales y problemas metabólicos. Los investigadores han comenzado a evaluar otros compuestos que pueden respaldar el metabolismo energético sin los peligrosos efectos secundarios de la ciclocreatina.

“Recomendamos enfáticamente no ir a la tienda y comprar ciclocreatina para sus padres o abuelos”, dijo Colonna, quien también es profesora de medicina. “Tomar ciclocreatina, especialmente durante mucho tiempo, conlleva riesgos reales y graves”.

TREM2  es uno de una docena de genes relacionados con la función microglial y que aumentan el riesgo de desarrollar Alzheimer, lo que sugiere que la microglia completamente funcional juega un papel importante en las defensas del cerebro contra la enfermedad.

“Estamos tratando de averiguar ahora si es posible hiperactivar la microglía para que tengan una función mejor de lo normal”, dijo Colonna. “Si solo puede restaurar la función normal, entonces los tratamientos microgliales solo serán útiles para las personas que tienen deficiencia microglial. Pero si puede hiperactivar la microglía, entonces esta terapia podría ser útil para todos. Es una posibilidad intrigante”.

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Ulland TK, Song W, Huang SCC, Ulrich JD, Sergushichev A, Beatty WL, Loboda AA, Zhou Y, Cairns NJ, Kambal A, Loginicheva E, Gilfillan S, Cella M, Virgin HW, Unanue ER, Wang Y, Artyomov MN , Holtzman DM, Colonna M. TREM2 mantiene la aptitud metabólica microglial en la enfermedad de Alzheimer. Célula. 10 de agosto de 10,

Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), números de subvención RF1AG05148501, 5T32CA009547-30, DK058177, P01 AG03991 y P01 AG026276; el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Charles F. y Joanne Knight, número de subvención P50 AG0568 1; Fondo para la Cura del Alzheimer; Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple, número de concesión RG4687A1/1; y el Gobierno de la Federación Rusa, concesión número 074-U01.

Los 2100 médicos empleados y voluntarios de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington también forman parte del personal médico de los hospitales  Barnes-Jewish  y  St. Louis Children’s  . La Facultad de Medicina es una de las principales instituciones de investigación médica, enseñanza y atención al paciente del país, y actualmente ocupa el séptimo lugar en el país según US News & World Report. A través de sus afiliaciones con los hospitales Barnes-Jewish y St. Louis Children’s, la Escuela de Medicina está vinculada a  BJC HealthCare .

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