El rastreo de células cancerosas cerebrales individuales simplifica la complejidad de los cánceres cerebrales incurables, lo que sugiere nuevos tratamientos, encuentra un estudio internacional

TORONTO – Usando un innovador sistema similar a un código de barras que rastrea el comportamiento de las células cancerosas cerebrales individuales, un equipo de investigación internacional obtuvo una nueva comprensión de cómo crecen los cánceres cerebrales de glioblastoma e identificó nuevas formas potenciales de tratar estos cánceres incurables.

Este enfoque novedoso permite a los científicos realizar un seguimiento de cómo cada célula marcada contribuye al crecimiento del tumor, generando nuevos hallazgos importantes sobre cómo estos cánceres evaden los tratamientos convencionales e invaden el tejido cerebral normal. La investigación, dirigida por The Hospital for Sick Children (SickKids) y la Universidad de Cambridge, se publica en la edición en línea del 30 de agosto de  Nature .

El glioblastoma es un tipo de cáncer cerebral que afecta a unos 1500 adultos y 150 niños en Canadá cada año, y es conocido por su genética compleja y su mala respuesta a todos los tratamientos, lo que provoca la muerte en unos 15 meses. Si bien la investigación sobre este cáncer devastador ha progresado, muchos aspectos de la enfermedad siguen sin comprenderse bien, incluso cómo estos tumores crecen con el tiempo.

Un equipo de colaboración, que incluye a la Dra. Connie Eaves de la Universidad de Columbia Británica, diseccionó las propiedades funcionales de las células cancerosas individuales marcadas o con “código de barras” y su progenie, denominada clones, que juntas forman la masa cancerosa en evolución.

“El enfoque que adoptamos es como la diferencia entre mirar el marcador final en un partido deportivo cuando termina, y ver cómo se desarrolla el juego en tiempo real”, dice el co-investigador principal del estudio, el  Dr. Peter Dirks , neurocirujano del personal y Científico sénior en SickKids. “A veces, el marcador final no nos dice realmente cómo se desarrolló el partido, y este enfoque es como analizar el desempeño individual de cada jugador durante el juego. Al neutralizar a los jugadores estrella, podemos vencer al glioblastoma”.

Utilizando esta estrategia de seguimiento de células, el equipo de investigación descubrió que solo unas pocas de las células marcadas podrían dar lugar a un crecimiento tumoral a largo plazo, lo que sugiere que una gran parte de los tumores de los pacientes contienen células que no pueden multiplicarse para hacer crecer los tumores. Este hallazgo es consistente con el modelo de cáncer de células madre, propuesto inicialmente por el Dr. John Dick en la Universidad de Toronto en 1994, y el grupo de Dirks en cáncer cerebral en 2004, pero establecido ahora con métodos mejorados.

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Luego siguieron el mosaico de estas subpoblaciones de cáncer a través de los procesos de crecimiento tumoral, respuesta al tratamiento e invasión cerebral. Descubrieron que el glioblastoma se compone de muchos clones diferentes (minicánceres) que, a primera vista, podría parecer un desafío para la terapia contra el cáncer. Sin embargo, utilizando enfoques biofísicos, el profesor Benjamin Simons y su equipo en Cambridge, con base conjunta en el Wellcome Trust-CRUK Gurdon Institute, el Wellcome Trust-MRC Cambridge Stem Cell Institute y el Cavendish Laboratory, Department of Physics, pudieron demostrar que la la diversidad de comportamientos de crecimiento reflejaba un programa simple de toma de decisiones sobre el destino celular.

“Observamos que la gran mayoría de los clones conservaron un patrón de crecimiento estereotipado, que recuerda a una “jerarquía” de células madre, donde solo una minoría de células madre dentro de un clon sustenta el crecimiento del clon. Designamos clones con este patrón de crecimiento como Grupo A”, dice Dirks, quien también ocupa una Cátedra de Investigación de la Familia Garron en Investigación del Cáncer Infantil y es Profesor en los Departamentos de Cirugía, Genética Molecular y Medicina de Laboratorio y Patobiología en la Universidad de Toronto. . El equipo también identificó otros clones más raros y agresivos, etiquetados como Grupo B, que pudieron escapar de este patrón de crecimiento más organizado.

“Estos resultados fueron sorprendentes porque se sabe que el glioblastoma es una enfermedad muy agresiva, con diferentes clones de tumores que tienen un cóctel de diferentes mutaciones genéticas”, dice Dirks. “Sin embargo, cuando analizamos el comportamiento de cada célula tumoral individualmente, encontramos que el comportamiento está altamente estructurado, a pesar de las diferencias genéticas entre las células cancerosas dentro del mismo tumor, y recuerda cómo las células madre neurales humanas crecen y dan lugar a tipos de células cerebrales maduras. durante el desarrollo normal; esta parte fue la más sorprendente”. Sin embargo, señala que la existencia del subtipo del Grupo B altamente agresivo en realidad no fue tan sorprendente, dada la compleja genómica de la enfermedad. “Se descubrió que estos clones existían antes de la terapia, pero podrían ser seleccionados por la terapia y podrían ser una razón por la que estos tumores finalmente escapan a los tratamientos.

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Sobre la base de estos hallazgos, el equipo de investigación también identificó dos medicamentos existentes que pueden retardar el crecimiento de las células tumorales de glioblastoma: uno que actúa sobre las células del grupo A y otro que actúa sobre las del grupo B. Estos medicamentos se dirigen a los procesos epigenéticos, cómo se empaqueta el ADN, que determina qué parte del modelo de ADN de la célula está activa en cualquier momento.

“Nuestro estudio sugiere que los medicamentos que pueden afectar el comportamiento de las células madre anormales del glioblastoma podrían ser muy efectivos en el tratamiento del glioblastoma”, dice (Xiaoyang) Kevin Lan, estudiante de doctorado en la Universidad de Toronto y primer autor del estudio. . “Sin la pequeña población de células que sustentan continuamente el tumor, nuestro modelo predice que el tumor podría colapsar. Creemos que una estrategia que se dirija a las células del grupo A y B podría ser muy eficaz. Sugiere que también podríamos eludir la necesidad de apuntar a diferentes mutaciones tumorales, ya que parece que múltiples formas mutantes siguen el mismo comportamiento. Necesitamos apuntar a la jerarquía, la forma de tallo del tumor, y puede haber algunos programas comunes aquí, particularmente en la forma en que el ADN se empaqueta especialmente en las células madre para dirigir el comportamiento celular”.

Los próximos pasos para esta investigación incluyen el uso del modelo de jerarquía celular para probar tipos adicionales de tumores de glioblastoma en un esfuerzo por ampliar el alcance de estos hallazgos. El equipo también planea caracterizar aún más la diferencia molecular entre las células del grupo A y B para apuntar mejor a ambos tipos de células con otros tratamientos farmacológicos.

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Los patrocinadores de este estudio incluyen los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, el Instituto de Ontario para la Investigación del Cáncer, Stand Up To Cancer (SU2C) Canadá y la Fundación SickKids; y en el Reino Unido, la investigación fue financiada por Wellcome Trust con apoyo central adicional de Cancer Research UK y el Medical Research Council.

Este documento es un ejemplo de cómo SickKids contribuye a que Ontario sea más saludable, rico e inteligente. www.healthierwealthiersmarter.ca.

Acerca del Hospital para Niños Enfermos
El Hospital for Sick Children (SickKids) es reconocido como una de las instituciones de atención médica pediátrica más importantes del mundo y es el principal centro de Canadá dedicado a promover la salud de los niños mediante la integración de la atención al paciente, la investigación y la educación. Fundado en 1875 y afiliado a la Universidad de Toronto, SickKids es uno de los hospitales más intensivos en investigación de Canadá y ha generado descubrimientos que han ayudado a niños en todo el mundo. Su misión es brindar lo mejor en cuidado infantil y familiar complejo y especializado; avances científicos y clínicos pioneros; compartir experiencia; fomentar un entorno académico que forme a los profesionales de la salud; y defender un sistema de salud infantil accesible, integral y sostenible. SickKids se enorgullece de su visión de niños más sanos. Un mundo mejor. Para más información, www.sickkids.ca . Síganos en Twitter ( @SickKidsNews ) e Instagram ( @SickKidsToronto ).

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