El páncreas proporciona un potencial candidato a fármaco para la enfermedad cerebral

Las funciones cerebrales son mantenidas por la red neuronal. La red neuronal está formada por la conexión entre las neuritas, y esta conexión está respaldada por la envoltura de mielina. La desmielinización se detecta en los pacientes de varias enfermedades, como la esclerosis múltiple, y se asocia con disfunciones neurológicas. Un nuevo estudio en The  Journal of Clinical Investigation realizado  por científicos de la Universidad de Osaka muestra que el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 21 promueve la remielinización en ratones y puede ser una molécula clave prometedora para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes.

En el desarrollo normal, las células precursoras de oligodendrocitos (OPC) se diferencian en oligodendrocitos, que son necesarios para la mielinización. Las OPC proliferarán alrededor de las lesiones de desmielinización después de la lesión y contribuirán a la remielinización espontánea, pero el mecanismo molecular de la proliferación de las OPC no está completamente aclarado. El profesor asociado de la Universidad de Osaka, Rieko Muramatsu, se centró en la fuga de sangre alrededor de la lesión desmielinizante.

“Los factores en la sangre no pueden llegar al cerebro normal porque el sistema nervioso central tiene una barrera hematoencefálica. En enfermedades de desmielinización como la esclerosis múltiple, la barrera hematoencefálica alrededor de la lesión se altera”, dijo.

Muramatsu sospechó que con la brecha, los factores de los órganos periféricos secretados en la sangre ahora podrían llegar al cerebro.

Para probar su hipótesis, “interrumpimos la barrera vascular y las estructuras de mielina en ratones mediante la inyección de lisofosfatidilcolina (LPC). Buscamos factores circulantes que promuevan la proliferación de OPC y encontramos a FGF21 como candidato”, dijo.

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FGF21 es secretado por el páncreas.

Los ratones tratados con LPC mostraron altos niveles de FGF21 alrededor de las lesiones desmielinizadas que conducían a la remielinización. Este no fue el caso en ratones mutantes que no podían expresar FGF21. Otros ratones que recibieron la administración directa de FGF21 a las lesiones desmielinizadas causadas por la inyección de LPC también mostraron una mayor remielinización y una mejor recuperación de la función neurológica.

Además, los investigadores encontraron que los OPC expresaron niveles más altos de b-klotho, co-receptor para FGF21, luego de la inyección de LPC. Sin esta expresión, FGF21 no podría promover la remielinización.

“Se sabe que FGF21 regula el metabolismo, pero sus efectos sobre la proliferación de OPC fueron inesperados”, dijo Muramatsu.

Los resultados sugieren que FGF21 tiene potencial terapéutico para enfermedades desmielinizantes. Los análogos de FGF21 ya se están utilizando para estudios clínicos sobre la diabetes, lo que significa que su desarrollo para la remielinización podría ir más rápido que si hubiera sido un compuesto no probado.

“Hay muchos medicamentos que inhiben la desmielinización, pero ninguno que promueva la remielinización. FGF21 es un nuevo candidato que merece más pruebas. El hallazgo más importante es que mostramos que el medio periférico promueve la remielinización del sistema nervioso central”.

Resumen

La desmielinización en el sistema nervioso central (SNC) conduce a graves déficits neurológicos que pueden revertirse parcialmente mediante la remielinización espontánea. Debido a que el SNC está aislado del medio periférico por la barrera hematoencefálica, se cree que la remielinización está controlada por el microambiente del SNC. Sin embargo, en este trabajo encontramos que los factores derivados del tejido periférico se filtran al SNC después de una lesión y promueven la remielinización en un modelo murino de desmielinización inducida por toxinas. De manera mecánica, la fuga del factor de crecimiento de fibroblastos circulante 21 (FGF21), que se expresa predominantemente en el páncreas, impulsa la proliferación de células precursoras de oligodendrocitos (OPC) a través de interacciones con β-klotho, un correceptor esencial de FGF21. Además, confirmamos que las OPC humanas expresaron β-klotho y proliferaron en respuesta a FGF21 in vitro. La interrupción de la barrera vascular es una característica común de muchos trastornos del SNC; por lo tanto, nuestros hallazgos revelan un papel potencialmente importante para el medio periférico en la promoción de la regeneración del SNC.

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Figura 1. La remielinización es promovida por FGF21 periférico.

Figura 2. Los ratones knockout para FGF21 (FGF21 KO) muestran inhibición de la remielinización y recuperación funcional después de la desmielinización.

Figura 3. El tratamiento con FGF21 promueve la proliferación de OPC humana.

Para obtener más información sobre esta investigación, consulte el informe de investigación completo titulado ” FGF21 derivado de la periferia promueve la remielinización en el sistema nervioso central ” en  esta página  del  sitio web Journal of Clinical Investigation  .

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