El número de células inmunitarias predice la respuesta a la inmunoterapia combinada en el melanoma

Los pacientes con niveles bajos de células T en los tumores responden mejor a dos fármacos en tándem

Que un paciente con melanoma responda mejor a un solo fármaco de inmunoterapia o a dos en combinación depende de la abundancia de ciertos glóbulos blancos dentro de sus tumores, según un nuevo estudio realizado por investigadores de UC San Francisco junto con médicos de UCSF Health. Los hallazgos proporcionan un nuevo biomarcador predictivo para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de responder bien a una combinación de medicamentos de inmunoterapia conocidos como inhibidores de puntos de control, y para proteger a aquellos que no responderán de los efectos secundarios potencialmente adversos del tratamiento combinado.

“La inmunoterapia combinada es muy costosa y muy tóxica”, dijo Adil Daud, MD, director de Investigación Clínica de Melanoma en el Centro Integral del Cáncer de la Familia Helen Diller de la UCSF y autor principal del nuevo estudio. “Estás poniendo a los pacientes en un riesgo adicional si no lo necesitan, y puedes ajustar ese riesgo sabiendo de antemano quién puede beneficiarse”.

El estudio, publicado en línea el 20 de julio de 2017 en  Journal of Clinical Investigation Insight , describe un ensayo que mide la abundancia de células inmunitarias que se infiltran en los tumores de melanoma. Los hallazgos revelaron que los pacientes que tenían niveles más bajos de células inmunitarias llamadas células T dentro de sus tumores se beneficiaron más de dos medicamentos de inmunoterapia en conjunto. Las mediciones podrían proporcionar a los médicos un medio para predecir los pacientes que se beneficiarían más de la inmunoterapia combinada, dijeron los autores.

“Esta es la mejor investigación clínica”, dijo Katy Tsai, MD de UCSF, oncóloga médica y autora principal del nuevo informe. “Hemos identificado algo como un biomarcador predictivo en el melanoma, y ​​esperamos validarlo también en otros tipos de tumores”.

Las células T son células inmunes que patrullan nuestro cuerpo en busca de signos de infección u otras enfermedades, reconociendo las células culpables a través de proteínas reveladoras en sus membranas. Las células normales de nuestro cuerpo llevan ciertas proteínas en sus cubiertas que actúan como “puntos de control”, haciéndolas invisibles para las células T. Pero resulta que muchas células cancerosas adoptan el mismo truco: se encubren con una de esas mismas proteínas, llamada PD-L1, lo que hace que las células T, que portan una proteína complementaria llamada PD-1, las confundan con inofensivas. Por lo tanto, PD-L1 actúa como una tarjeta de identificación falsa, lo que permite que las células cancerosas vivan y se multipliquen sin ser detectadas por el sistema inmunitario.

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Los medicamentos de inmunoterapia llamados inhibidores de puntos de control funcionan para destapar las células cancerosas lanzando una llave inglesa en su acto de desaparición: estos medicamentos bloquean PD-L1 o PD-1, lo que permite que las células T reconozcan las células cancerosas como perjudiciales y las eliminen.

Hay cuatro inhibidores de puntos de control aprobados por la FDA: ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab. Estos medicamentos han tenido mucho éxito en algunos casos, pero solo ayudan entre el 20 y el 40 por ciento de los pacientes. Una de las formas en que los médicos han mejorado su eficacia es mediante el uso de múltiples medicamentos al mismo tiempo. Pero los efectos secundarios tóxicos de estos medicamentos pueden acumularse, y los médicos deben poder predecir correctamente quiénes tienen más probabilidades de responder a medicamentos individuales o combinaciones.

En un  estudio anterior , Daud y sus colegas se centraron en lo que hace que algunas personas respondan bien a los inhibidores de puntos de control que bloquean la PD-1 y descubrieron que los pacientes cuyos tumores albergaban altas poblaciones de células T conocidas como células CD8+ parcialmente agotadas respondieron bien al tratamiento con nivolumab, un fármaco anti-PD-1. Curiosamente, estas células tenían altos niveles tanto de PD-1 como de CTLA-4, otra proteína de punto de control inmunitario bien conocida, que es el objetivo de los medicamentos de inmunoterapia como el ipilimumab.

En el nuevo informe, los investigadores estudiaron muestras de tumores de 102 pacientes con melanoma, extrajeron células T de las muestras y usaron equipos de clasificación de células para estimar la proporción relativa de células inmunitarias en las muestras. Luego, los pacientes se sometieron a tratamiento con nivolumab solo o con nivolumab e ipilimumab. Finalmente, los investigadores realizaron pruebas estadísticas para descubrir correlaciones entre los datos demográficos de los pacientes, las poblaciones de células inmunitarias y las respuestas a los medicamentos.

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El equipo encontró que los pacientes con altos niveles de células T agotadas se beneficiaron significativamente del tratamiento con un solo fármaco. Por otro lado, las mujeres y las que tenían metástasis en el hígado tenían una menor cantidad de células inmunitarias que patrullaban sus tumores y respondieron bien al tratamiento combinado.

“Estás pisando dos aceleradores diferentes: PD-1 y CTLA-4”, dijo Daud, miembro del centro de inmunoterapia del Instituto Parker para el cáncer de la UCSF. “Si usted es uno de esos pacientes con una cantidad baja de células T agotadas, tiene más probabilidades de beneficiarse de ambos medicamentos”.

A continuación, el equipo explorará por qué las mujeres tienen menos células T y, a su vez, una menor respuesta a los medicamentos de inmunoterapia individuales, y si estos factores podrían estar relacionados con la edad, los niveles de estrógeno o con el embarazo.

El ensayo de conteo de células desarrollado por los investigadores requiere mucho tiempo y recursos, especialmente porque requiere muestras de tumores frescas y máquinas de clasificación de células elaboradas, y solo está disponible en UCSF. Para sortear estas limitaciones, el equipo ahora está trabajando en una prueba de aplicación más amplia que mediría los niveles de las proteínas PD-1 y CTLA-4, ambas presentes en las células T, en los tumores y las usaría como un marcador sustituto de las células inmunitarias. contar.

“En seis meses a un año, deberíamos tener un ensayo que funcione utilizando técnicas bastante comunes y menos costosas”, dijo Daud. “Y podría funcionar en bloques tumorales frescos, congelados o incluidos en parafina”. Con esta prueba más sencilla, los investigadores esperan expandir su estudio de la infiltración de células inmunitarias a otros tipos de cáncer y a grupos más grandes de pacientes, tanto de diferentes áreas de los EE. UU. como a nivel internacional.

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Además de Daud y Tsai, los coautores del nuevo estudio de la UCSF incluyen a Kimberly Loo, coordinadora de investigación clínica; Kelly Mahuron, MD, investigadora; Jacqueline Liu, coordinadora de investigación clínica de melanoma; Mariela Pauli, especialista asociada; Priscila Muñoz Sandoval, especialista asistente; Adi Nosrati, MD, investigador asociado; James Lee, MD, becario de oncología; Lawrence Chen, coordinador de investigación clínica de melanoma; Jimmy Hwang, PhD, bioestadístico sénior; Lauren S. Levine, MD, becaria clínica; Matthew Krummel, PhD, profesor del Departamento de Patología; Alain Algazi, MD, instructor clínico en el Departamento de Medicina; Michael Alvarado, MD, profesor asistente de cirugía y Michael Rosenblum, MD, PhD, profesor asistente de dermatología.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud, el Fondo Burroughs Wellcome, el Fondo de la Familia Kelly, el Fondo Amoroso and Cook y el Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer.

UC San Francisco (UCSF) es una universidad líder dedicada a promover la salud en todo el mundo a través de la investigación biomédica avanzada, la educación de posgrado en ciencias biológicas y profesiones de la salud, y la excelencia en la atención al paciente. Incluye las mejores escuelas de posgrado en odontología, medicina, enfermería y farmacia; una división de posgrado con programas de renombre nacional en ciencias básicas, biomédicas, traslacionales y de población; y una empresa preeminente de investigación biomédica. También incluye UCSF Health, que comprende tres hospitales de primer nivel,  UCSF Medical Center  y UCSF Benioff Children’s Hospitals en  San Francisco  y  Oakland , y otros hospitales asociados y afiliados y proveedores de atención médica en toda el Área de la Bahía.

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