El método recientemente identificado de regulación génica desafía a la ciencia aceptada

Los ribosomas, que fabrican proteínas, son sorprendentemente variables en su composición y asociaciones. Esta variabilidad les confiere la capacidad de regular los genes, lo que confunde las ideas anteriores, dicen los investigadores de Stanford.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han descubierto una capa inesperada de la regulación de la expresión génica. Es probable que el hallazgo interrumpa la comprensión de los científicos sobre cómo las células regulan sus genes para desarrollarse, comunicarse y realizar tareas específicas en todo el cuerpo.

Los investigadores encontraron que los caballos de batalla celulares llamados ribosomas, que son responsables de transformar los genes codificados en el ARN en proteínas, muestran una variedad nunca antes imaginada en su composición que afecta significativamente su función. En particular, los componentes proteicos de un ribosoma sirven para ajustar la diminuta máquina para que se especialice en la traducción de genes en vías celulares relacionadas. Un tipo de ribosoma, por ejemplo, prefiere traducir genes implicados en la diferenciación celular, mientras que otro se especializa en genes que llevan a cabo tareas metabólicas esenciales.

El descubrimiento es impactante porque los investigadores han creído durante décadas que los ribosomas funcionaban como pequeños autómatas, sin mostrar preferencia al traducir todas y cada una de las moléculas de ARN cercanas en proteínas. Ahora parece que la amplia variación en la producción de proteínas podría ser provocada no por cambios en los niveles de expresión de miles de genes individuales, sino por pequeños ajustes en las proteínas ribosómicas.

‘Amplias Implicaciones’

“Este descubrimiento fue completamente inesperado”, dijo Maria Barna, PhD, profesora asistente de biología del desarrollo y genética. “Estos hallazgos probablemente cambiarán el dogma sobre cómo se traduce el código genético. Hasta ahora, se pensaba que cada uno de los 1 a 10 millones de ribosomas dentro de una célula era idéntico e intercambiable. Ahora estamos descubriendo una nueva capa de control de la expresión génica que tendrá amplias implicaciones para la ciencia básica y las enfermedades humanas”.

Barna es el autor principal del estudio, que se publicó en línea el 15 de junio en Molecular Cell. Los académicos posdoctorales Zhen Shi, PhD, y Kotaro Fujii, PhD, comparten la autoría principal. Barna es investigador de Robertson de la Fundación de Células Madre de Nueva York y también es miembro del Instituto de Investigación de Salud Infantil y Bio-X de Stanford.

El trabajo se basa en un estudio previo del laboratorio de Barna que se publicó el 1 de junio en Cell . El autor principal de ese estudio fue el académico postdoctoral Deniz Simsek, PhD. Mostró que los ribosomas también difieren en los tipos de proteínas que acumulan en sus capas externas. También identificó más de 400 proteínas asociadas a ribosomas, llamadas RAP, y demostró que pueden afectar la función ribosómica.

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Cada estudiante de biología aprende los conceptos básicos de cómo se utiliza el código genético para gobernar la vida celular. A grandes rasgos, el ADN del núcleo lleva las instrucciones de construcción de unos 20.000 genes. Los genes se eligen para su expresión mediante proteínas que aterrizan en el ADN y “transcriben” la secuencia de ADN en fragmentos cortos de ARN móvil o mensajero que pueden salir del núcleo. Una vez en el citoplasma de la célula, el ARN se une a los ribosomas para traducirse en cadenas de aminoácidos conocidas como proteínas.

Cada célula viva tiene hasta 10 millones de ribosomas flotando en su caldo celular. Estos pequeños motores son estructuras complejas que contienen hasta 80 proteínas centrales individuales y cuatro moléculas de ARN. Cada ribosoma tiene dos subunidades principales: una que se une y “lee” la molécula de ARN que se va a traducir, y otra que ensambla la proteína según el modelo de ARN. Como se muestra por primera vez en el estudio de Cell , los ribosomas también recolectan proteínas asociadas llamadas RAP que decoran su capa exterior como adornos de árboles de Navidad.

‘Pistas De Un Escenario Más Complejo’

“Hasta hace poco, se pensaba que los ribosomas desempeñaban un papel importante pero tras bambalinas en la célula, simplemente asimilando y traduciendo ciegamente el código genético”, dijo Barna. “Pero en los últimos años ha habido algunos indicios intrigantes de un escenario más complejo. Algunas enfermedades genéticas humanas causadas por mutaciones en las proteínas ribosómicas afectan solo a órganos o tejidos específicos, por ejemplo. Esto ha sido muy desconcertante. Queríamos revisar la noción de los libros de texto de que todos los ribosomas son iguales”.

En 2011, los miembros del laboratorio de Barna demostraron que una proteína ribosómica central llamada RPL38/eL38 es necesaria para el patrón apropiado del plan corporal de los mamíferos durante el desarrollo; los ratones con una mutación en esta proteína desarrollaron defectos esqueléticos como costillas adicionales, hendiduras faciales y colas anormalmente cortas y malformadas.

Alrededor del 60 por ciento de la energía de una célula se gasta en producir y mantener los ribosomas. La idea de que no desempeñan ningún papel en la regulación de la expresión genética es, en retrospectiva, un poco tonta.

Shi y Fujii usaron una tecnología de proteómica cuantitativa llamada monitoreo de reacción seleccionada para calcular con precisión las cantidades, o estequiometría, de cada una de varias proteínas ribosómicas aisladas de los ribosomas dentro de las células madre embrionarias de ratón. Sus cálculos mostraron que no todas las proteínas ribosomales estaban siempre presentes en la misma cantidad. En otras palabras, los ribosomas diferían entre sí en sus composiciones.

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“Nos dimos cuenta por primera vez de que, en términos de la estequiometría exacta de estas proteínas, existen diferencias significativas entre los ribosomas individuales”, dijo Barna. “Pero, ¿qué significa esto cuando se trata de pensar en aspectos fundamentales de una célula, cómo funciona?”

Para averiguarlo, los investigadores marcaron las diferentes proteínas ribosómicas y las usaron para aislar moléculas de ARN en el momento de ser traducidas por el ribosoma. Los resultados fueron diferentes a lo que jamás podrían haber imaginado.

“Descubrimos que, si comparas dos poblaciones de ribosomas, muestran una preferencia por traducir ciertos tipos de genes”, dijo Shi. “Uno prefiere traducir genes asociados al metabolismo celular; otro es más probable que esté traduciendo genes que hacen que las proteínas sean necesarias para el desarrollo embrionario. Encontramos rutas biológicas completas representadas por las preferencias de traducción de ribosomas específicos. Es como si los ribosomas tuvieran algún tipo de conocimiento arraigado sobre qué genes prefieren traducir en proteínas”.

Los hallazgos encajan con los del artículo de Cell . Ese documento “mostró que hay más en los ribosomas que las 80 proteínas centrales”, dijo Simsek. “Identificamos cientos de RAP como componentes del ciclo celular, el metabolismo energético y la señalización celular. Creemos que estos RAP pueden permitir que los ribosomas participen de manera más dinámica en estas complejas funciones celulares”.

“Barna y su equipo han dado un gran paso hacia la comprensión de cómo los ribosomas controlan la síntesis de proteínas al observar células madre imperturbables de mamíferos”, dijo Jamie Cate, PhD, profesor de biología celular y molecular y de química en la Universidad de California-Berkeley. “Encontraron reguladores de traducción ‘incorporados’ para un subconjunto de ARNm importantes y seguramente encontrarán más en otras células”. Cate no participó en la investigación.

Liberar A Las Células De La Microgestión De La Expresión Génica

El hecho de que los ribosomas puedan diferir entre sus componentes proteicos centrales, así como entre sus proteínas asociadas, las RAP, y que estas diferencias puedan afectar significativamente la función ribosómica, destaca una forma en que una célula podría transformar su panorama proteico simplemente modificando los ribosomas para que prefieren traducir un tipo de gen, digamos, aquellos involucrados en el metabolismo, sobre otros. Esta posibilidad liberaría a la célula de tener que microgestionar los niveles de expresión de cientos o miles de genes implicados en rutas individuales. En este escenario, podrían estar disponibles muchos más ARN mensajeros que los que se traducen en proteínas, simplemente en función de lo que prefiera la mayoría de los ribosomas, y esta preferencia podría ajustarse mediante un cambio en la expresión de solo unas pocas proteínas ribosómicas.

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Barna y sus colegas ahora planean probar si la prevalencia de ciertos tipos de ribosomas cambia durante cambios celulares importantes, como cuando una célula ingresa al ciclo celular después de descansar, o cuando una célula madre comienza a diferenciarse en un tipo de célula más especializado. . También les gustaría aprender más sobre cómo los ribosomas pueden discriminar entre clases de genes.

Aunque los hallazgos de los dos artículos introducen un nuevo concepto de regulación genética dentro de la célula, tienen cierto sentido, dijeron los investigadores.

“Alrededor del 60 por ciento de la energía de una célula se gasta en producir y mantener los ribosomas”, dijo Barna. “La idea de que no juegan ningún papel en la regulación de la expresión genética es, en retrospectiva, un poco tonta”.

Otros coautores de Stanford son los estudiantes graduados Kyle Kovary y Naomi Genuth; investigador postdoctoral Hannes Rost, PhD; y Mary Teruel , PhD, profesora asistente de biología química y de sistemas.

La investigación fue apoyada por la New York Stem Cell Foundation, la Alfred P. Sloan Foundation , la Mallinckrodt Foundation , un Pew Scholars Award y los National Institutes of Health (un Director’s New Innovator Award y subvenciones R21HD086730, R01DK101743, R01DK106241 y P50GM107615).

Los departamentos de Biología del Desarrollo y de Genética de Stanford también apoyaron el trabajo.

Por  KRISTA CONGER

Krista Conger es escritora científica de la Oficina de Comunicación y Asuntos Públicos de la facultad de medicina. Envíele un correo electrónico a [email protected] .

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