El metabolismo tumoral ayuda a clasificar el hepatoblastoma

El hepatoblastoma es un cáncer hepático pediátrico raro, generalmente diagnosticado en los primeros tres años de vida. Los métodos histológicos se utilizan para distinguir entre los diferentes subtipos de hepatoblastoma. Los científicos de la EPFL ahora han encontrado diferencias metabólicas entre los subtipos de hepatoblastoma e identificado varios biomarcadores que pueden ayudar a obtener una subtipificación más precisa de la enfermedad. El trabajo se  publica en  EMBO Molecular Medicine .

Hay muchos subtipos de hepatoblastoma, los dos principales son fetal y embrionario. Clínicamente, los casos fetales puros tienen el mejor pronóstico. La forma en que los oncólogos distinguen entre los diferentes subtipos es mediante la tinción de biopsias y la observación de la arquitectura del tumor. Sin embargo, esto no es satisfactorio.

“Cuando comparamos tumores en el microscopio, no sabemos casi nada acerca de sus diferencias”, dice Etienne Meylan, cuyo  laboratorio en la EPFL  dirigió este estudio. “Es un poco como comparar autos: solo cuando miramos el interior del motor, empezamos a entender qué es lo que los hace tan fundamentalmente diferentes entre sí. Nuestro estudio muestra que los diferentes tipos de hepatoblastoma usan diferentes nutrientes o combustibles para crecer. Algunos usan glucosa, otros pueden depender de ácidos grasos. En la era de la medicina personalizada, esto es importante, ya que queremos asegurarnos de bloquear el combustible correcto para el tumor correcto”.

El laboratorio de Meylan se basó en la genética del hepatoblastoma, que involucra mutaciones frecuentes en el gen CTNNB1. Este gen produce la proteína beta-catenina, que interviene en la adhesión célula-célula y en la transcripción génica. Debido a su doble función, las mutaciones del gen CTNNB1 pueden tener consecuencias diversas y de largo alcance, incluso en cánceres como el hepatoblastoma. La beta-catenina es un componente de una vía de señalización llamada Wnt/beta-catenina, que es responsable de regular la expresión de múltiples genes. Lo que es de interés es que muchos componentes de la vía Wnt/beta-catenina se ven afectados e hiperactivos en varios tumores.

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Algo que se está volviendo cada vez más importante en oncología es que los diferentes tipos de cáncer muestran perfiles metabólicos característicos, por ejemplo, en la forma en que producen, almacenan y usan glucosa, glutamina, ácidos grasos, etc. Basándose en esto, los investigadores de la EPFL observaron la relación de el gen CTNNB1 y el metabolismo de la célula.

Los investigadores demostraron primero que la beta-catenina, como parte de la vía de señalización de Wnt, regula directamente la expresión de un gen que produce una proteína transportadora de glucosa (GLUT3).

A continuación, utilizaron la secuenciación de ARN para identificar las características moleculares y metabólicas que son específicas del hepatoblastoma. Este enfoque reveló que varias enzimas implicadas en el metabolismo de la glucosa se sobreexpresan en las células de hepatoblastoma embrionario en comparación con las células de hepatoblastoma fetal.

Finalmente, los científicos encontraron que las células de hepatoblastoma embrionario muestran altos niveles de captación de glucosa. Además, también encontraron que estas células son muy sensibles a la perturbación de una enzima involucrada en el uso de glucosa por parte de la célula, lo que podría sugerir una terapia impulsada metabólicamente en el futuro.

A partir de sus descubrimientos, los investigadores utilizaron la inmunohistoquímica de tres biomarcadores metabólicos para distinguir mejor los componentes embrionarios de los fetales de un gran panel de biopsias de hepatoblastoma humano, recolectadas en hospitales universitarios de Francia y Suiza.

El estudio muestra que la vía Wnt/beta-catenina es crucial para reprogramar la gestión energética de las células tumorales. También proporciona una nueva clasificación metabólica del hepatoblastoma humano que puede ayudar a los oncólogos a desarrollar nuevos métodos de diagnóstico e incluso tratamientos.

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“Este artículo es un hito de suma importancia para nuestros niños con hepatoblastoma”, dice  la profesora Barbara Wildhaber , directora quirúrgica del Centro Suizo de Referencia para Enfermedades Hepáticas en Niños (Hospital de la Universidad de Ginebra), que no participó en el estudio. “Como un paso más hacia la medicina personalizada, estos biomarcadores descubiertos permiten la caracterización individual del tumor hepático de los niños, lo que nos ayuda en la estratificación del riesgo y, finalmente, permite un tratamiento ajustado y personalizado”.

Colaboradores

  • SIB Instituto Suizo de Bioinformática
  • Hospitales Universitarios de Ginebra
  • Facultad de Medicina Universidad Paris Sud
  • Centro Ludwig para la Investigación del Cáncer y Departamento de Oncología

Fondos

  • Fundación Nacional de Ciencias de Suiza
  • Fundación para la Investigación del Cáncer Infantil ( FORCE )

Referencia

Stefania Crippa, Pierre-Benoit Ancey, Jessica Vazquez, Paolo Angelino, Anne-Laure Rougemont, Catherine Guettier, Vincent Zoete, Mauro Delorenzi, Olivier Michielin, Etienne Meylan. CTNNB1 mutante y la heterogeneidad histológica definen los subtipos metabólicos de hepatoblastoma. EMBO Molecular Medicine  18 de septiembre de 2017. DOI:10.15252/emmm.201707814

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