El equipo internacional descubre un nuevo enfoque para combatir la infección fúngica mortal

Investigadores de la USC y Francia identifican una proteína reguladora de genes crítica para la supervivencia de un hongo patógeno

Por Emily Gersema

Cada año, las infecciones fúngicas invasivas enferman a aproximadamente 2 millones de personas en todo el mundo y matan a casi 800 000, pero un equipo de científicos internacionales ha descubierto un nuevo enfoque para los tratamientos con fármacos antifúngicos.

Investigadores de la USC y Francia identificaron que Bdf1, una proteína reguladora de genes, es fundamental para la supervivencia del hongo patógeno Candida albicans .

“Hemos demostrado que Bdf1 es un nuevo objetivo importante para el diseño de fármacos”, dijo Charles McKenna , autor principal del estudio y profesor de química y ciencias farmacéuticas en la Facultad de Letras, Artes y Ciencias Dornsife de la USC. “Nuestros hallazgos muestran que los compuestos que se unen a este objetivo interrumpirán el crecimiento del hongo, abriendo el camino a nuevos tratamientos farmacológicos para la enfermedad fúngica”.

Los científicos franceses que dirigieron el estudio con McKenna fueron Jérôme Govin y Carlo Petosa de la Universidad de Grenoble Alpes.

El hongo C. albicans es un patógeno agresivo que, en personas sanas, normalmente es controlado por el sistema inmunitario. Sin embargo, las personas con un sistema inmunológico debilitado, incluidos los pacientes que tienen cáncer, VIH o enfermedades autoinmunes, son susceptibles a la infección, que puede poner en peligro la vida, dijo McKenna.

Los hallazgos del equipo, publicados el 18 de mayo en la revista Nature Communications, pueden resultar oportunos. Las infecciones fúngicas como la candidiasis son cada vez más resistentes a los tratamientos farmacológicos. Cada año, aproximadamente 46 000 pacientes en los Estados Unidos se infectan con candidiasis invasiva, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

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“Cuando las personas susceptibles desarrollan infecciones por cándida, el hongo puede ingresar al torrente sanguíneo. Si el tratamiento no tiene éxito, tiene una tasa de mortalidad muy alta, en el rango del 40 por ciento”, dijo McKenna. “Tenemos una cantidad muy limitada de medicamentos que son efectivos para tratar este tipo de infecciones sistémicas. Desafortunadamente, como muchos otros patógenos, C. albicans es cada vez más resistente a los pocos medicamentos disponibles, lo que aumenta los riesgos para los pacientes y se necesitan con urgencia nuevos enfoques”.

Investigación Convergente En Biociencias

McKenna señaló que el descubrimiento de su equipo fue posible gracias a la biociencia convergente, una fusión emergente de investigación multidisciplinaria para acelerar los descubrimientos relacionados con la salud desde el banco hasta la cama. A partir de una red diversa de científicos, ingenieros y estudiantes, el  programa USC Michelson Center for Convergent Bioscience fomenta el descubrimiento biomédico, la innovación y las soluciones del mundo real para acelerar la detección y la cura de enfermedades que van desde infecciones microbianas hasta el Alzheimer y el cáncer.

Este otoño, la USC abrirá el centro de esta nueva iniciativa, Michelson Hall, una instalación de investigación de alta tecnología de 190,000 pies cuadrados respaldada por una donación de $50 millones del cirujano de columna retirado Gary K. Michelson y su esposa, Alya Michelson. La instalación albergará el nuevo Centro USC para el Descubrimiento de Drogas con McKenna como su director.

Muchos científicos están estudiando enfoques alternativos para posibles tratamientos de enfermedades como el cáncer mediante la manipulación de la expresión génica. El equipo de USC-Grenoble es el primero en demostrar que este enfoque es factible para atacar las infecciones fúngicas.

La idea es que si cierras esta proteína específica, Bdf1, interrumpes totalmente todo el proceso de expresión génica y se vuelve imposible que el hongo crezca.

Jerónimo Govin

“La idea es que si cierras esta proteína específica, Bdf1, interrumpes totalmente todo el proceso de expresión génica y se vuelve imposible que crezca el hongo”, dijo Govin. “Además, el hongo ya no es virulento cuando se inyecta en ratones”.

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El desafío para los científicos fue encontrar un compuesto que cerrara la proteína Bdf1 sin afectar por error a ninguna proteína similar en humanos.

“Usando una técnica llamada cristalografía de rayos X, demostramos que la proteína fúngica Bdf1 y las proteínas humanas correspondientes son muy diferentes a nivel atómico”, dijo Petosa. “Esto demostró que los compuestos podrían inhibir específicamente la proteína fúngica sin afectar las proteínas del bromodominio humano”.

Al examinar una gran biblioteca de compuestos químicos en el Instituto de Investigación Biomédica de California, los investigadores ya identificaron un compuesto en particular que inhibe selectivamente Bdf1. El hallazgo es muy prometedor para el futuro desarrollo de fármacos.

“Muestra que es posible una clase completamente nueva de medicamentos antimicóticos”, dijo McKenna.

Otros participantes en el trabajo fueron Boris Kashemirov, Elena Ferri y Yingsheng Zhou de la USC; los investigadores de la Universidad de Grenoble Alpes Flore Mietton, Morgane Champleboux, Ninon Zala, Marie Courçon y Didier Spittler; Danièle Maubon, Cécile Garnaud y Muriel Cornet del Hospital Universitario de Grenoble y la Universidad de Grenoble Alpes; Murielle Chauvel y Christophe d’Enfert del Institut Pasteur (París); y Mitchell Hull y Mike Harbut del Instituto de Investigación Biomédica de California.

El trabajo fue apoyado por subvenciones francesas, incluidas la Agence National de Recherche y la fundación francesa FACE, y un estimado de $454 000 de una subvención de los Institutos Nacionales de Salud a McKenna (IR21AI113704).

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