WEST LAFAYETTE, Ind. – Los investigadores han estado luchando durante años para encontrar un tratamiento para los pacientes que tienen una recurrencia de la leucemia mieloide aguda (LMA), un cáncer de sangre agresivo que es uno de los cánceres más letales. Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer, se diagnostican alrededor de 19 520 nuevos casos al año y alrededor de 10 670 personas al año mueren a causa de él.
Los investigadores de la Universidad de Purdue están desarrollando una serie de compuestos farmacológicos que se han mostrado prometedores en el tratamiento de estos casos. Alrededor del 30 por ciento de los pacientes con AML tienen una mutación causada por una quinasa llamada FLT3, que hace que la leucemia sea más agresiva. Los inhibidores de FLT3, como Radapt, aprobado el año pasado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., han mostrado una buena respuesta inicial para tratar la leucemia. Gilteritinib, otro inhibidor de FLT3, se aprobó recientemente a fines de 2018. Pero los pacientes con AML que reciben terapia con un inhibidor de FLT3 a menudo recaen debido a mutaciones secundarias en FLT3 y los tratamientos existentes no han tenido un éxito completo en el tratamiento de esos casos.
Los investigadores de un equipo dirigido por Herman O. Sintim, profesor de Química de Descubrimiento de Fármacos en el Departamento de Química de Purdue, dicen que han desarrollado una serie de compuestos que funcionan no solo en la LMA con mutación FLT3 común, sino también en la LMA resistente a los medicamentos que alberga problemas mutaciones, como la mutación gatekeeper F691L, que albergan algunos pacientes con leucemia que recaen.
“Estos compuestos tienen un gran potencial para ser la terapia de AML de próxima generación para pacientes con recaídas que ya no responden a los inhibidores de FLT3 de primera o segunda generación”, dijo Sintim.
Los resultados del estudio se publicaron el viernes aquí en la revista EBioMedicine.
La investigación se alinea con la celebración Giant Leaps de Purdue , reconociendo los avances globales de la universidad realizados en salud, longevidad y calidad de vida como parte del 150 aniversario de Purdue. Este es uno de los cuatro temas del Festival de Ideas de la celebración de un año , diseñado para mostrar a Purdue como un centro intelectual que resuelve problemas del mundo real.
Los resultados del estudio son alentadores porque, si bien se han logrado avances en muchas otras formas de cáncer durante las últimas tres décadas, el avance para la AML ha sido lento.
La LMA, que representa solo alrededor del 1 por ciento de todos los cánceres, ocurre cuando los glóbulos no maduran o se diferencian y se multiplican sin control, lo que provoca una falta de glóbulos rojos que transportan el oxígeno adecuado. La AML es poco común antes de los 45 años, pero ocurre en niños. La tasa de supervivencia a cinco años es de alrededor del 30 por ciento, y para los pacientes mayores de 65 años, la tasa de supervivencia a cinco años es inferior al 10 por ciento.
Los compuestos que están estudiando los investigadores de Purdue, alquinil aminoisoquinolina y alquinil naftiridina, han tenido éxito en estudios preclínicos, dijo Sintim.
“En estudios con ratones, casi no se observó carga de leucemia después del tratamiento compuesto durante solo unas pocas semanas. De manera crucial, esta nueva clase de inhibidor de FLT3 también funciona contra las mutaciones secundarias resistentes a los medicamentos, como la problemática mutación F691L”, dijo Sintim.
En la clínica, el objetivo es reducir los niveles de leucemia lo suficiente como para que un paciente pueda someterse a un trasplante de médula ósea. La mayoría de las veces, si la carga de leucemia no se reduce drásticamente antes del trasplante de médula ósea, existe una alta probabilidad de que la AML regrese.
Sintim dijo que los compuestos que están desarrollando los investigadores no han mostrado signos de toxicidad. Las observaciones en las pruebas clínicas muestran que las altas dosis de los compuestos no producen pérdida de peso, irritabilidad ni disfunción de los órganos esenciales. Otra ventaja de los compuestos que están desarrollando los investigadores de Purdue es que se pueden tomar por vía oral, lo que facilita que los pacientes los tomen en casa en comparación con una inyección.
Sintim dijo que aún queda mucho por aprender sobre la AML.
“La leucemia mieloide aguda no es causada por una sola mutación. Es causado por muchas mutaciones. Lo que eso significa es que usted podría tener un paciente con leucemia mieloide aguda que tendría un tipo de mutación y podría tener otro con otro tipo de mutación y no podría darle el mismo medicamento. Incluso cuando un paciente presenta inicialmente un tipo de mutación, durante el tratamiento podría surgir una nueva mutación”, dijo. “Entonces, para tratar un cáncer de manera efectiva, necesita saber cuál es la mutación de alineación, esto es lo que se llama medicina de precisión; adaptar un fármaco a un conductor de enfermedad en particular”.
Sintim también es cofundador de una startup de biotecnología llamada KinaRx LLC, que obtuvo la licencia de los compuestos en los que los investigadores están trabajando a través de la Oficina de Comercialización de Tecnología de Purdue . Tanto el laboratorio de Sintim como KinaRx LLC están buscando socios de desarrollo.
RESUMEN
Los compuestos amino alquinilisoquinolina y alquinilnaftiridina inhiben potentemente la proliferación de leucemia mieloide aguda en ratones.
N Thinking 1,2,§ , Clement Opoku-Temeng 1,2,4,§ , Eun Yong Choi, 5 Elizabeth Larocque 1,2 , Elizabeth T. Chang 5 , Moloud Aflaki Sooreshjani 1,2 , Brandon A. Carter-Cooper 5 , Modi Wang 1,2 , Sandra E. Torregrosa-Allen 3 , Bennett D. Elzey 3 , Rena G. Lapidus 5 y Herman O. Synthesis 1,2,3,6 *
1 Instituto Purdue para el descubrimiento de fármacos, West Lafayette IN 47907, EE. UU.
2 Departamento de Química, Universidad de Purdue, West Lafayette IN 47907, EE. UU.
3 Centro de Investigación del Cáncer de la Universidad de Purdue, Universidad de Purdue, West Lafayette IN 47907, EE. UU.
4 Programa de Posgrado en Bioquímica, Universidad de Maryland, College Park, MD 20742, EE. UU.
5 Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, Baltimore, MD
Contacto de 6 conductores
§ Igual contribución
*Correspondencia: [email protected]
Resumen
Antecedentes : la leucemia mieloide aguda (LMA) sigue siendo uno de los cánceres más letales y que rara vez se cura, a pesar de décadas de desarrollo activo de tratamientos para la LMA. Actualmente, la supervivencia a 5 años de los pacientes con AML es de aproximadamente el 30 % y, para los pacientes de edad avanzada, la tasa desciende a menos del 10 %. Alrededor del treinta por ciento de los pacientes con AML albergan una mutación activadora en el dominio de tirosina quinasa (TKD) de Fms-Like Tyrosine kinase 3 (FLT3) o una duplicación interna en tándem de FLT3 (FLT3-ITD). Los inhibidores de FLT3, como Rydapt, recientemente aprobado por la FDA, han mostrado una buena respuesta inicial, pero los pacientes suelen recaer debido a mutaciones secundarias en FLT3 TKD, como las mutaciones D835Y y F691L.
Métodos : Los compuestos de alquinil aminoisoquinolina y naftiridina se sintetizaron mediante el acoplamiento de Sonogashira. Se evaluaron los compuestos en cuanto a sus efectos in vitro e in vivo sobre el crecimiento de la leucemia.
Hallazgos : Los compuestos inhibieron la actividad de la quinasa FLT3 en concentraciones nanomolares bajas. El compuesto líder, HSN431, también inhibió la actividad de la quinasa Src. Los compuestos inhibieron potentemente la viabilidad de las células de AML MV4-11 y MOLM14 con valores de CI50 inferiores a 1 nM. Además, la viabilidad de las células de AML resistentes a los medicamentos que albergaban las mutaciones D835Y y F691L se inhibió de manera potente. Los estudios de eficacia in vivo en ratones demostraron que los compuestos podrían reducir drásticamente la proliferación de AML en ratones.
Interpretación : los compuestos que inhiben FLT3 y objetivos posteriores como Src (por ejemplo, HSN431) son buenas pistas para el desarrollo como agentes anti-AML.
Financiamiento : Universidad de Purdue, Instituto de Purdue para el Descubrimiento de Fármacos (PIDD), Centro de Investigación del Cáncer de la Universidad de Purdue, Fundación Elks y NIH P30 CA023168.
Artículos Relacionados:
- Reseñas de Kiierr – Gorro láser 2022 para el crecimiento del cabello
- Golden Monk Kratom Vendor 2022: Reseñas de clientes, cepas, cupones
- Gundry MD Power Blues – Reseñas de suplementos de 2022 y guía de compra
- Los mejores terapeutas holísticos cerca de mí 2022: 5 asesoramiento espiritual
- Los mejores estetoscopios de 2022: reseñas de las 10 mejores marcas
- Reseñas de aceite de oliva Gundry MD – Producto de polifenol 2022
Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.