El bloqueo de una enzima clave puede revertir la pérdida de memoria

Estudio del MIT sugiere un nuevo enfoque para desarrollar tratamientos para la enfermedad de Alzheimer.

Ana Trafton | Oficina de noticias del MIT 

En los cerebros de los pacientes de Alzheimer, muchos de los genes necesarios para formar nuevos recuerdos están cerrados por un bloqueo genético, lo que contribuye al deterioro cognitivo observado en esos pacientes.

Los investigadores del MIT ahora han demostrado que pueden revertir esa pérdida de memoria en ratones al interferir con la enzima que forma el bloqueo. La enzima, conocida como HDAC2, desactiva los genes condensándolos con tanta fuerza que no pueden expresarse.

Durante varios años, los científicos y las compañías farmacéuticas han estado tratando de desarrollar medicamentos que bloqueen esta enzima, pero la mayoría de estos medicamentos también bloquean a otros miembros de la familia HDAC, lo que puede provocar efectos secundarios tóxicos. El equipo del MIT ahora ha encontrado una manera de apuntar con precisión a HDAC2, al bloquear su interacción con un socio vinculante llamado Sp3.

“Esto es emocionante porque por primera vez hemos encontrado un mecanismo específico por el cual HDAC2 regula la expresión génica sináptica”, dice Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y autor principal del estudio.

Bloquear ese mecanismo podría ofrecer una nueva forma de tratar la pérdida de memoria en pacientes con Alzheimer. En este estudio, los investigadores utilizaron un gran fragmento de proteína para interferir con HDAC-2, pero planean buscar moléculas más pequeñas que serían más fáciles de implementar como fármacos.

Los postdoctorados del Instituto Picower Hidekuni Yamakawa, Jemmie Cheng y Jay Penney son los autores principales del estudio, que aparece en la edición del 8 de agosto de  Cell Reports .

Interacciones memorables

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En 2007, Tsai descubrió por primera  vez  que bloquear la actividad de HDAC podía revertir la pérdida de memoria en ratones. Hay varias clases de HDAC y su función principal es modificar las histonas, proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN, formando una estructura llamada cromatina. Estas modificaciones condensan la cromatina, lo que hace que los genes en ese tramo de ADN tengan menos probabilidades de expresarse.

Las células humanas tienen alrededor de una docena de formas de HDAC, y Tsai descubrió más tarde que HDAC2 es responsable del bloqueo de los genes vinculados a la memoria. También descubrió que HDAC2 está elevado en pacientes humanos con Alzheimer y en varios modelos de ratón de la enfermedad.

“Creemos que HDAC2 sirve como un regulador maestro de la expresión de los genes de la memoria, y durante la enfermedad de Alzheimer está elevado, por lo que provoca un bloqueo epigenético de la expresión de esos genes de la memoria”, dice. “Si podemos eliminar el bloqueo al inhibir la actividad de HDAC2 o reducir los niveles de HDAC2, entonces podemos eliminar el bloqueo y restaurar la expresión de todos estos genes necesarios para el aprendizaje y la memoria”.

La mayoría de los inhibidores de HDAC existentes que bloquean HDAC2 también afectan a HDAC-1, que puede tener efectos secundarios tóxicos porque HDAC1 es necesario para la proliferación celular, especialmente en la producción de glóbulos blancos y rojos.

Para encontrar una manera de apuntar más específicamente a HDAC2, Tsai se propuso identificar proteínas que ayuden a la enzima a unirse a los genes necesarios para la formación de la memoria. Primero, analizó los datos de expresión génica de muestras de cerebro post mortem tomadas de personas que no tenían la enfermedad de Alzheimer, incluidos 28 cerebros con niveles altos de HDAC-2 y 35 con niveles bajos. Esta búsqueda arrojó más de 2000 genes cuyos niveles coincidían estrechamente con los niveles de HDAC2, lo que sugiere que esos genes podrían funcionar en conjunto con HDAC2.

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Basándose en lo que ya sabían sobre las funciones de estos genes y cómo interactúan físicamente con HDAC2, los investigadores seleccionaron tres de esos genes para realizar más pruebas. Esas pruebas revelaron que un gen llamado Sp3 es necesario para reclutar HDAC2 a la cromatina para promulgar su bloqueo de genes vinculados a la memoria.

Los investigadores también examinaron los datos de expresión génica de cerebros post mortem de pacientes con Alzheimer y encontraron una correlación casi perfecta entre los niveles de HDAC2 y sp3.

Objetivos específicos

Luego, los investigadores exploraron qué sucedería si redujeran los niveles de Sp3 en un modelo de ratón con la enfermedad de Alzheimer. En estos ratones, del mismo tipo en el que estudiaron previamente los efectos del bloqueo de HDAC2, encontraron que la desactivación de Sp3 también restauró la capacidad de los ratones para formar recuerdos a largo plazo.

Los investigadores utilizaron un tipo de cadena corta de ARN para realizar las “eliminaciones” genéticas en estos experimentos, pero para que este enfoque sea útil para restaurar potencialmente la función de la memoria en pacientes humanos, es probable que los científicos necesiten desarrollar un fármaco en forma de un pequeño proteína o compuesto químico.

Con ese fin, los investigadores identificaron la sección de la proteína HDAC2 que se une a Sp3. Cuando diseñaron neuronas para producir en exceso ese fragmento de HDAC2, el fragmento absorbió la mayor parte del Sp3 disponible, impidiendo que se uniera a HDAC2 y liberando el bloqueo de los genes vinculados a la memoria. Además, el fragmento no interfirió con la proliferación celular, lo que sugiere que este enfoque más específico no tendría los efectos secundarios adversos de los inhibidores de HDAC más generales.

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“Este enfoque terapéutico es específico de la acción de HDAC2 y no afecta a otras HDAC, como el homólogo cercano HDAC1. Los datos generan esperanzas de que las estrategias terapéuticas dirigidas a Sp3 o la interacción de Sp3 con HDAC2 puedan superar el problema de la falta de especificidad de los inhibidores de HDAC2”, dice Andre Fischer, profesor del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas, que no participó en el estudio.

El fragmento de proteína que los investigadores usaron para bloquear la interacción en este estudio tiene alrededor de 90 aminoácidos, lo que probablemente sería demasiado grande para usar como medicamento, por lo que los investigadores esperan identificar un segmento más pequeño que aún sería efectivo o encontrar un compuesto químico que también interrumpiría la interacción Sp3-HDAC2.

Tsai también espera investigar más a fondo algunos de los otros genes que se correlacionaron con HDAC2, con la esperanza de identificar otros objetivos farmacológicos. También planea explorar si este enfoque podría ser útil en el tratamiento de otros trastornos que involucran niveles elevados de HDAC2, como el trastorno de estrés postraumático.

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