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A partir de una simple extracción de sangre, el ADN microbiano puede revelar quién tiene cáncer y de qué tipo, incluso en etapas tempranas
Cuando Gregory Poore era un estudiante de primer año en la universidad, su abuela, por lo demás sana, se sorprendió al saber que tenía cáncer de páncreas en etapa avanzada. La condición fue diagnosticada a finales de diciembre. Murió en enero.
“Prácticamente no tenía signos ni síntomas de advertencia”, dijo Poore. “Nadie podía decir por qué su cáncer no se detectó antes o por qué era resistente al tratamiento que probaron”.
Como Poore aprendió a través de sus estudios universitarios, el cáncer se ha considerado tradicionalmente una enfermedad del genoma humano: las mutaciones en nuestros genes permiten que las células eviten la muerte, proliferen y formen tumores.
Pero cuando Poore vio un estudio de 2017 en Science que mostraba cómo los microbios invadían la mayoría de los cánceres de páncreas y podían descomponer el principal fármaco de quimioterapia administrado a estos pacientes, le intrigó la idea de que las bacterias y los virus podrían desempeñar un papel más importante en cáncer de lo que nadie había considerado previamente.
Poore es actualmente un estudiante de MD/PhD en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, donde está realizando su trabajo de tesis de posgrado en el laboratorio de Rob Knight, PhD, profesor y director del Centro para la Innovación del Microbioma.
Junto con un grupo interdisciplinario de colaboradores, Poore y Knight han desarrollado un método novedoso para identificar quién tiene cáncer y, a menudo, de qué tipo, simplemente analizando patrones de ADN microbiano (bacteriano y viral) presente en su sangre.
El estudio, publicado el 11 de marzo de 2020 en Nature , puede cambiar la forma en que se ve y diagnostica el cáncer.
“Casi todos los esfuerzos previos de investigación del cáncer han asumido que los tumores son ambientes estériles e ignoraron la compleja interacción que las células cancerosas humanas pueden tener con las bacterias, virus y otros microbios que viven dentro y sobre nuestros cuerpos”, dijo Knight.
“La cantidad de genes microbianos en nuestros cuerpos supera con creces la cantidad de genes humanos, por lo que no debería sorprendernos que nos brinden pistas importantes sobre nuestra salud”.
Patrones Microbianos Asociados Al Cáncer
Los investigadores analizaron primero los datos microbianos disponibles en The Cancer Genome Atlas, una base de datos del Instituto Nacional del Cáncer que contiene información genómica y de otro tipo de miles de tumores de pacientes. Según el conocimiento del equipo, fue el esfuerzo más grande jamás realizado para identificar el ADN microbiano en los datos de secuenciación humana.
A partir de 18.116 muestras de tumores, que representan a 10.481 pacientes con 33 tipos de cáncer diferentes, surgieron distintas firmas o patrones microbianos asociados con tipos de cáncer específicos. Algunas eran esperadas, como la asociación entre el virus del papiloma humano (VPH) y los cánceres de cuello uterino, cabeza y cuello, y la asociación entre las especies de Fusobacterium y los cánceres gastrointestinales. Pero el equipo también identificó firmas microbianas previamente desconocidas que discriminaban fuertemente entre los tipos de cáncer. Por ejemplo, la presencia de especies de Faecalibacterium distinguió el cáncer de colon de otros tipos de cáncer.
Armados con los perfiles de microbioma de miles de muestras de cáncer, los investigadores entrenaron y probaron cientos de modelos de aprendizaje automático para asociar ciertos patrones microbianos con la presencia de cánceres específicos. Los modelos de aprendizaje automático pudieron identificar el tipo de cáncer de un paciente utilizando solo los datos microbianos de su sangre.
Luego, los investigadores eliminaron los cánceres de alto grado (etapas III y IV) del conjunto de datos y descubrieron que muchos tipos de cáncer aún se podían distinguir en etapas anteriores cuando se basaban únicamente en datos microbianos derivados de la sangre. Los resultados se mantuvieron incluso cuando el equipo realizó la descontaminación bioinformática más estricta de las muestras, que eliminó más del 90 por ciento de los datos microbianos.
Aplicación De La Prueba De ADN Microbiano
Para determinar si estos patrones microbianos podrían ser útiles en el mundo real, Knight, Poore y su equipo analizaron muestras de plasma derivadas de la sangre de 59 pacientes con cáncer de próstata, 25 con cáncer de pulmón y 16 con melanoma que dieron su consentimiento, proporcionadas por colaboradores del Moores Cancer Center en Salud de la Universidad de California en San Diego. Empleando nuevas herramientas que desarrollaron para minimizar la contaminación, los investigadores desarrollaron una lectura de firmas microbianas para cada muestra de paciente con cáncer y las compararon entre sí y con muestras de plasma de 69 voluntarios sanos sin VIH, proporcionados por el Centro de Investigación Neuroconductual del VIH en la UC. Escuela de Medicina de San Diego.
Los modelos de aprendizaje automático del equipo pudieron distinguir a la mayoría de las personas con cáncer de las que no lo tenían. Por ejemplo, los modelos podrían identificar correctamente a una persona con cáncer de pulmón con una sensibilidad del 86 por ciento ya una persona sin enfermedad pulmonar con una especificidad del 100 por ciento. A menudo podían decir qué participantes tenían cuál de los tres tipos de cáncer. Por ejemplo, los modelos podían distinguir correctamente entre una persona con cáncer de próstata y una persona con cáncer de pulmón con una sensibilidad del 81 por ciento.
“La capacidad, en un solo tubo de sangre, de tener un perfil completo del ADN del tumor (naturaleza), así como del ADN de la microbiota del paciente (nutrición), por así decirlo, es un importante paso adelante para comprender mejor el huésped. interacciones ambientales en el cáncer”, dijo el coautor Sandip Pravin Patel, MD, oncólogo médico y codirector de terapias experimentales en el Centro de Cáncer Moores en UC San Diego Health.
“Con este enfoque, existe la posibilidad de monitorear estos cambios a lo largo del tiempo, no solo como diagnóstico, sino también para el monitoreo terapéutico a largo plazo. Esto podría tener implicaciones importantes para el cuidado de los pacientes con cáncer y en la detección temprana del cáncer, si estos resultados continúan en pruebas adicionales”.
Comparación Con Los Diagnósticos De Cáncer Actuales
Según Patel, el diagnóstico de la mayoría de los cánceres actualmente requiere una biopsia quirúrgica o la extracción de una muestra del sitio sospechoso del cáncer y el análisis de la muestra por parte de expertos que buscan marcadores moleculares asociados con ciertos tipos de cáncer. Este enfoque puede ser invasivo, lento y costoso.
Varias empresas ahora están desarrollando “biopsias líquidas”, métodos para diagnosticar rápidamente cánceres específicos utilizando una simple extracción de sangre y tecnologías que les permiten detectar mutaciones genéticas humanas específicas del cáncer en el ADN circulante que se desprende de los tumores. Este enfoque ya se puede usar para monitorear la progresión de los tumores para algunos tipos de cánceres ya diagnosticados, pero aún no está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para uso diagnóstico.
“Si bien ha habido un progreso asombroso en el área de la biopsia líquida y la detección temprana del cáncer, las biopsias líquidas actuales aún no pueden distinguir de manera confiable la variación genética normal del verdadero cáncer temprano, y no pueden detectar cánceres donde las alteraciones genómicas humanas son no se conocen o no son detectables”, dijo Patel, quien también se desempeña como subdirector del Centro de Inmunoterapia de Precisión de San Diego.
Es por eso que a menudo existe el riesgo de que las biopsias líquidas actuales arrojen resultados falsos negativos en el entorno de baja carga de enfermedad. “Es difícil encontrar una mutación genética humana muy rara en una célula rara que se desprende de un tumor”, dijo Patel. “Son fáciles de pasar por alto y es posible que le digan que no tiene cáncer, cuando en realidad sí lo tiene”.
Según los investigadores, una ventaja de la detección del cáncer basada en el ADN microbiano, en comparación con el ADN tumoral humano circulante, es su diversidad entre las diferentes partes del cuerpo. El ADN humano, por el contrario, es esencialmente el mismo en todo el cuerpo. Al no depender de cambios raros en el ADN humano, el estudio sugiere que las lecturas de ADN microbiano en sangre pueden detectar con precisión la presencia y el tipo de cáncer en etapas más tempranas que las pruebas de biopsia líquida actuales, así como para los cánceres que carecen de mutaciones genéticas detectables. por esas plataformas.
Limitaciones Y Precauciones
Los investigadores se apresuran a señalar que todavía existe la posibilidad de que las lecturas de ADN microbiano en sangre puedan pasar por alto signos de cáncer y arrojar un resultado falso negativo. Pero esperan que su nuevo enfoque sea más preciso a medida que refinan sus modelos de aprendizaje automático con más datos.
Y aunque los falsos negativos pueden ser menos comunes con el enfoque del ADN microbiano, los falsos positivos (escuchar que tiene cáncer cuando no lo tiene) siguen siendo un riesgo.
Patel dijo que el hecho de que un cáncer se detecte temprano no significa que siempre requiera un tratamiento inmediato. Algunos cambios en el ADN no son cancerosos, son cambios relacionados con el envejecimiento, son inofensivos o se resuelven solos. Nunca sabría acerca de ellos sin la prueba. Es por eso que más pruebas de detección y más diagnósticos de cáncer no siempre son algo bueno, dijo Patel, y deben ser determinados por médicos expertos.
El equipo también advirtió que incluso si una lectura microbiana indica cáncer, es probable que el paciente requiera pruebas adicionales para confirmar el diagnóstico, determinar la etapa del tumor e identificar su ubicación exacta.
Mirando Hacia El Futuro
Knight dijo que aún quedan muchos desafíos por delante a medida que su equipo desarrolla aún más estas observaciones iniciales en una prueba de diagnóstico para el cáncer aprobada por la FDA. Sobre todo, necesitan validar sus hallazgos en una población de pacientes mucho más grande y diversa, una tarea costosa. Necesitan definir cómo se vería una lectura microbiana basada en sangre “saludable” entre muchas personas diversas. También les gustaría determinar si las firmas microbianas que pueden detectar en la sangre humana provienen de microbios vivos, microbios muertos o microbios muertos que se han reventado y dispersado su contenido, una idea que podría ayudarlos a refinar y mejorar su enfoque.
Para avanzar en las lecturas de ADN microbiano en sangre a través de los próximos pasos hacia la aprobación regulatoria, la comercialización y la aplicación clínica de una prueba de diagnóstico, Knight and Poore presentó solicitudes de patente y fundó una empresa derivada llamada Micronoma, con la coautora Sandrine Miller-Montgomery, PhD, profesor de práctica en la Escuela de Ingeniería Jacobs y director ejecutivo del Centro para la Innovación del Microbioma en UC San Diego.
El último estudio puede impulsar cambios importantes en el campo de la biología del cáncer, dijo Poore.
“Por ejemplo, es una práctica común que los microbiólogos usen muchos controles de contaminación en sus experimentos, pero históricamente rara vez se han usado en estudios de cáncer”, dijo. “Esperamos que este estudio aliente a los futuros investigadores del cáncer a ser ‘microbianamente conscientes'”.
Los investigadores también sugieren que el diagnóstico del cáncer puede ser solo el comienzo del microbioma sanguíneo asociado al cáncer recientemente descubierto.
“Esta nueva comprensión de la forma en que las poblaciones microbianas cambian con el cáncer podría abrir una vía terapéutica completamente nueva”, dijo Miller-Montgomery. “Ahora sabemos que los microbios están ahí, pero ¿qué están haciendo? ¿Y podríamos manipular o imitar estos microbios para tratar el cáncer?”.
Los coautores adicionales incluyen: Qiyun Zhu, Carolina Carpenter, Serena Fraraccio, Stephen Wandro, Tomasz Kosciolek, Stefan Janssen, Se Jin Song, Jad Kanbar, Robert Heaton, Rana McKay, Austin D. Swafford, UC San Diego; Evguenia Kopylova, anteriormente de UC San Diego, ahora en Clarity Genomics; y Jessica Metcalf, anteriormente de UC San Diego, ahora en la Universidad Estatal de Colorado, Fort Collins.
This research was funded, in part, by National Institutes of Health (grants and contracts 5T32GM007198-42, 5T32GM007198-43, R00AA020235, R01DA026334, P30MH062513, P01DA012065, P50DA026306, HHSN261201400008C and HHSN261201500003I) and the UC San Diego Chancellor’s Microbiome and Microbial Sciences Initiative .
Divulgaciones: Gregory Poore y Rob Knight presentaron conjuntamente la solicitud de patente provisional de EE. UU. con el número de serie 62/754,696 y la solicitud internacional con el número PCT/US19/59647 sobre la base de este trabajo. Poore, Knight y Sandrine Miller-Montgomery crearon una empresa para comercializar la propiedad intelectual. Knight es miembro del consejo asesor científico de GenCirq, Inc., tiene una participación accionaria en GenCirq y puede recibir reembolsos por gastos de hasta $5,000 por año de la compañía. Knight, Miller-Montgomery y Austin D. Swafford son directores del Centro para la Innovación de Microbiomas en UC San Diego, que recibe fondos de investigación de la industria para varias iniciativas de microbiomas, pero no se proporcionó financiamiento de la industria para este proyecto de microbiomas de cáncer. Evguenia Kopylova es empleada de Clarity Genomics,
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.