Disparando al talón de Aquiles de los cánceres del sistema nervioso

Prácticamente todos los tratamientos contra el cáncer que se usan en la actualidad también dañan las células normales, lo que provoca los efectos secundarios tóxicos asociados con el tratamiento del cáncer. Un equipo de investigación cooperativo dirigido por investigadores del Norris Cotton Cancer Center de Dartmouth ideó una estrategia para atacar las células cancerosas sin afectar las células normales. Esta estrategia aprovecha el hecho de que los procesos que permiten que una célula forme un tumor, como la pérdida o mutación del supresor tumoral NF1, también exponen vulnerabilidades en la célula tumoral que están ausentes en las células normales. Estas vulnerabilidades se conocen como el “talón de Aquiles” de las células cancerosas. Aunque se sabe mucho sobre las mutaciones que hacen que una célula se vuelva maligna, se sabe poco sobre las vulnerabilidades de las células con estas mutaciones. El equipo ha publicado nuevos hallazgos sobre este talón de Aquiles encontrado en células que han sido reconfiguradas por la pérdida de NF1.

La mutación del supresor de tumores, NF1 o la pérdida de la proteína NF1 es una posible causa de cánceres neurológicos agresivos, incluido el glioblastoma (GBM), y también se ha observado en el adenocarcinoma de pulmón y el cáncer de ovario, entre otros cánceres esporádicos. Dirigido por Yolanda Sánchez, PhD, directora asociada de Ciencias Básicas en Norris Cotton Cancer Center y profesora asociada de Biología Molecular y de Sistemas en la Escuela de Medicina Geisel, un equipo de investigación multiinstitucional ha desarrollado y realizado una nueva prueba de letalidad sintética para descubrir moléculas que se dirigen a levaduras genéticamente modificadas que carecen de NF1. La levadura es excepcionalmente susceptible a la detección de drogas de alto rendimiento porque las vías se conservan. Por lo tanto, el equipo pudo examinar miles de compuestos similares a fármacos en busca de aquellos que matarían las células deficientes en NF1 mientras evitaban las células de tipo salvaje (normales), y clasificaron los compuestos principales que tuvieron éxito al hacerlo. Uno de los principales candidatos que se observó que era letal con esta mutación en particular se llama Y100. El tratamiento con Y100 interrumpió el crecimiento de las células tumorales e indujo la formación de superóxidos que causaron la muerte de las células cancerosas deficientes en NF1.

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Los hallazgos del equipo, “La explotación de la homeostasis mitocondrial y metabólica como una vulnerabilidad en las células deficientes en NF1 ”, se han publicado recientemente en  Oncotarget . “En este artículo describimos los mecanismos por los cuales uno de nuestros principales líderes, Y100, se dirige a las células deficientes en NF1”, explica Sánchez. “Las mutaciones que hacen que las células se vuelvan malignas, incluida la pérdida del supresor de tumores NF1, reconfiguran el metabolismo de las células, lo que las hace especialmente sensibles a un proceso llamado estrés oxidativo. Nuestros datos hasta ahora sugieren que Y100 puede explotar esta vulnerabilidad en células que carecen del supresor de tumores NF1”. El equipo plantea la hipótesis de que el uso de Y100 y moléculas con mecanismos de acción relacionados representan una estrategia terapéutica factible para dirigirse a las células deficientes en NF1.

Basado en el éxito hasta la fecha, el equipo mira con optimismo hacia las pruebas. “Nuestro objetivo a largo plazo es trabajar con nuestra junta de asesores científicos y clínicos para diseñar ensayos de Fase 0/1 con agentes que sean eficaces para reducir los tumores en modelos ‘avatar’”, dijo Sánchez. “Para probar la eficacia de Y100 contra los tumores GBM en organismos completos, primero debemos examinar la toxicidad de Y100. Para probar la eficacia de Y100, utilizaremos ‘avatares’, que son ratones que portan copias idénticas de los tumores GBM de los pacientes. Cuando identificamos el objetivo celular de Y100, podemos encontrar inhibidores o medicamentos adicionales para probar en los modelos de avatar”. La investigación en curso se llevará a cabo en colaboración con P. Jack Hoopes, DVM y el equipo de neurooncología del Norris Cotton Cancer Center (NCCC). El equipo también está trabajando para encontrar el objetivo celular de esta pequeña molécula en colaboración con Scott Gerber, PhD, Laboratory en NCCC. La investigación utilizó los recursos compartidos de genómica y biología molecular y citometría de flujo de DartLab en Dartmouth.

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Aunque el trabajo publicado aquí es temprano en el proceso de descubrimiento de fármacos, el equipo multidisciplinario espera que al dar seguimiento a estos descubrimientos identifiquen nuevos objetivos y pistas terapéuticas para el tratamiento de cánceres agresivos del sistema nervioso provocados por la pérdida de NF1, incluido GBM.

El equipo de investigación incluye a una líder en el campo de la NF1, Nancy Ratner, PhD, del Hospital y Centro Médico Infantil de Cincinnati.

APOYO DE SUBVENCIÓN Este trabajo fue financiado por NINDS R21 NS060940 a YS, NINDS R01 NS095411-01A1 a YS y NR, una subvención de Nancy P. Shea Trust a YS, una subvención piloto Prouty de Friends of the Norris Cotton Cancer Center a YS, NCI Cancer Center Support Grant CA23108 para Dartmouth-Hitchcock Norris Cotton Cancer Center y Children’s Tumor Foundation Young Investigator Awards 2014-01-12 para RJA y 2016-01-016 para SJB. Los fondos para comprar la estación de trabajo confocal Nikon A1RSi fueron proporcionados por NSF #DBI-1039423. RJA es miembro de Albert J. Ryan.

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Acerca del Norris Cotton Cancer Center en Dartmouth-Hitchcock

Norris Cotton Cancer Center combina la investigación avanzada del cáncer en la Escuela de Medicina Geisel de Dartmouth con la atención del cáncer centrada en el paciente proporcionada en el Centro Médico Dartmouth-Hitchcock en Lebanon, NH, en las ubicaciones regionales de Dartmouth-Hitchcock en Manchester, Nashua y Keene, NH, y St. Johnsbury, VT, y en hospitales asociados en New Hampshire y Vermont. Es uno de los 48 centros en todo el país que obtuvo la designación de “Centro Integral del Cáncer” del Instituto Nacional del Cáncer. Obtenga más información sobre la investigación, los programas y los ensayos clínicos del Norris Cotton Cancer Center en línea en cancer.dartmouth.edu.

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