Disminución de la altura, aumento del riesgo de artritis evolutivamente ventajoso para los humanos

Los primeros humanos evolucionaron para tener huesos más cortos y un mayor riesgo de osteoartritis, una compensación que puede haberlos ayudado en climas más fríos, dicen los investigadores de Stanford.

Un solo cambio genético vinculado tanto a una reducción en la altura humana como a un aumento en el riesgo de osteoartritis podría parecer que rápidamente se desvanecería evolutivamente. Después de todo, ¿cómo podría ser una ventaja ser más bajo y menos móvil en la competencia despiadada por recursos escasos y compañeros volubles? Los pinzones de Darwin estarían horrorizados.

Ahora, investigadores de la  Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford  y de la Universidad de Harvard han demostrado que, a pesar de su asociación con la dolorosa enfermedad de las articulaciones, esta variante genética ha sido repetidamente favorecida cuando los primeros humanos migraron de África a climas más fríos del norte. Al menos la mitad de los europeos y asiáticos albergan la variante genética, que es relativamente rara en las poblaciones africanas.

“Debido a que ha sido seleccionada positivamente, esta variante genética está presente en miles de millones de personas”, dijo  David Kingsley , PhD, profesor de biología del desarrollo en Stanford. “Entonces, aunque solo aumenta el riesgo de cada persona en menos del doble, es probable que sea responsable de millones de casos de artritis en todo el mundo. Este estudio destaca la intersección entre la evolución y la medicina de maneras realmente interesantes y podría ayudar a los investigadores a aprender más sobre las causas moleculares de la artritis”.

Una estructura corporal más compacta debido a huesos más cortos podría haber ayudado a nuestros antepasados ​​a resistir mejor la congelación y reducir el riesgo de fractura ósea por caída, especulan los investigadores. Estas ventajas al lidiar con temperaturas frías y superficies heladas pueden haber superado la amenaza de la osteoartritis, que generalmente ocurre después de la edad reproductiva máxima.

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Cold Puede Haber Seleccionado Para La Variante Genética

“El gen que estamos estudiando muestra fuertes señales de selección positiva en muchas poblaciones humanas”, dijo Kingsley, quien también es  investigador del Instituto Médico Howard Hughes  y miembro de  Stanford Bio-X . “Es posible que escalar en ambientes fríos fuera un factor de riesgo suficiente para seleccionar una variante protectora, incluso si trajo consigo una mayor probabilidad de una enfermedad relacionada con la edad como la artritis, que generalmente no se desarrolla hasta una edad avanzada”.

Un artículo que describe la investigación se publicó en línea el 3 de julio en  Nature Genetics . Kingsley es el autor principal. El estudiante graduado de Harvard, Jiaxue Cao, y los ex becarios postdoctorales de Stanford, Terence Capellini, PhD, y Hao Chen, PhD, comparten la autoría principal. Capellini ahora es profesor asociado de biología evolutiva humana en Harvard, y Chen es científico clínico asociado en Genentech Inc.

Mucha gente piensa que la osteoartritis es una especie de enfermedad de uso y desgaste, pero es evidente que aquí también interviene un componente genético.

Los investigadores estaban estudiando un gen llamado GDF5 que el laboratorio de Kingsley vinculó por primera vez con el crecimiento del esqueleto a principios de la década de 1990. GDF5 está involucrado en el crecimiento óseo y la formación de articulaciones, y se ha demostrado que las mutaciones en la parte codificante del gen causan malformaciones en la estructura de los huesos de las piernas en ratones. En humanos, las mutaciones de GDF5 se asocian con estatura más baja y problemas en las articulaciones; en particular, dos cambios de nucleótidos inmediatamente antes del gen se han asociado fuertemente con un aumento de 1,2 a 1,8 veces en el riesgo de osteoartritis.

En el nuevo estudio, los investigadores estaban interesados ​​en aprender más sobre cómo las secuencias de ADN que rodean a GDF5 podrían afectar la expresión del gen. A menudo, estas secuencias no codificantes contienen regiones reguladoras clave conocidas como promotores y potenciadores. Capellini, Chen y Cao pudieron identificar una región potenciadora previamente desconocida a la que denominaron GROW1, que se encuentra varios miles de nucleótidos aguas abajo de GDF5.

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Cuando los investigadores analizaron la secuencia de GROW1 en la base de datos del Proyecto 1000 Genomas, que recopila y compara secuencias de muchas poblaciones humanas de todo el mundo, identificaron un único cambio de nucleótido que es muy frecuente en europeos y asiáticos, pero que rara vez ocurre en africanos. Cuando introdujeron este cambio de nucleótidos en ratones de laboratorio, encontraron que disminuía la actividad de GDF5 en las placas de crecimiento de los huesos largos de ratones fetales.

Un Hilo Común

Investigaciones posteriores mostraron que este cambio de nucleótidos se ha favorecido repetidamente durante la evolución humana. Los humanos modernos emigraron de África hace entre 50.000 y 100.000 años. Pero no fueron los primeros en abandonar el continente. Los neandertales y los denisovanos se trasladaron al norte de Europa y Asia hace unos 600.000 años. Curiosamente, los investigadores encontraron que la misma variante GROW1 se encontró en el ADN de humanos antiguos y modernos en Europa y Asia.

Sin embargo, hay un lado oscuro en este tipo de cuerpo robusto y robusto: la variante GDF5 que reduce la longitud del hueso viene de la mano con los dos cambios de nucleótidos aguas arriba que se sabe que confieren un mayor riesgo de osteoartritis.

“Está claro que la maquinaria genética alrededor de un gen puede tener un impacto dramático en cómo funciona”, dijo Capellini. “La variante que disminuye la altura es la disminución de la actividad de GDF5 en las placas de crecimiento del hueso. Curiosamente, la región que alberga esta variante está estrechamente relacionada con otras mutaciones que afectan la actividad de GDF5 en las articulaciones, lo que aumenta el riesgo de osteoartritis en la rodilla y la cadera”.

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“El impacto médico potencial del hallazgo es muy interesante porque muchas personas se ven afectadas”, dijo Kingsley. “Esta es una variante increíblemente frecuente y antigua. Mucha gente piensa que la osteoartritis es una especie de enfermedad de uso y desgaste, pero es evidente que aquí también interviene un componente genético. Ahora hemos demostrado que la selección evolutiva positiva ha dado lugar a una de las variantes de altura y factores de riesgo de artritis más comunes que se conocen en las poblaciones humanas”.

Investigadores de la Universidad de Waterloo en Ontario, Canadá, también contribuyeron al estudio.

La investigación fue apoyada por el Consejo Nacional de Investigación de Ciencias e Ingeniería de Canadá, la Fundación de Artritis, los Institutos Nacionales de Salud (subvención AR42236), el Instituto Médico Howard Hughes, el Fondo Milton de Harvard, el Consejo de Becas de China y la Fundación Jason S. Fondo Bailey de Harvard.

El Departamento de Biología del Desarrollo de Stanford también apoyó el trabajo.

Por  KRISTA CONGER

Krista Conger es escritora científica de la Oficina de Comunicación y Asuntos Públicos de la facultad de medicina. Envíele un correo electrónico a  [email protected] .

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