Desentrañando el Alzheimer: un nuevo estudio documenta cómo las células cerebrales se dañan

En un estudio único en su tipo, los investigadores de la UNC muestran cómo se puede detener o revertir una cascada dañina de eventos dentro de las células cerebrales, y relacionados con la enfermedad de Alzheimer.

Las neuronas tratadas con proteínas asociadas a la enfermedad de Alzheimer exhiben aumentos drásticos de calcio (azul, verde, amarillo, rojo a blanco) y las células forman estructuras de perlas llenas de tau (que se muestran con flechas) idénticas a las neuronas observadas en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Contacto con los medios: Mark Derewicz, 919-923-0959,  [email protected]

CHAPEL HILL, NC – En el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer, hay depósitos anormales de proteína beta amiloide y proteína tau, y enjambres de células inmunitarias activadas. Pero los científicos no entienden completamente cómo estos tres factores principales se combinan para impulsar la enfermedad. Ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de la UNC y los Institutos Nacionales de la Salud han desenredado el misterio en experimentos de laboratorio para revelar por qué un fármaco para el Alzheimer actualmente en desarrollo se muestra prometedor y cómo otras terapias podrían revertir el proceso de la enfermedad.

Dirigidos por Todd Cohen, PhD, profesor asistente de neurología, los científicos de la UNC utilizaron cultivos de células humanas para mostrar cómo la beta amiloide puede desencadenar una respuesta inflamatoria dramática en las células inmunitarias y cómo esa interacción daña las neuronas. Luego mostraron cómo ese tipo de daño neuronal conduce a la formación de estructuras similares a perlas llenas de proteína tau anormal. Se sabe que se forman estructuras parecidas a perlas en las células cerebrales de las personas con la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores de la UNC también identificaron dos proteínas, MMP-9 y HDAC6, que ayudan a promover esta cascada dañina de amiloide a inflamación a tau. Estas proteínas y otras asociadas a ellas podrían convertirse en objetivos farmacológicos para tratar o prevenir el Alzheimer.

“Es emocionante que pudiéramos observar tau, la principal proteína del Alzheimer, dentro de estas estructuras con cuentas”, dijo Cohen, quien también es miembro del Centro de Neurociencia de la UNC. “Creemos que evitar que se formen estas estructuras dejaría a las personas con neuronas más sanas y más resistentes al Alzheimer”.

Los hallazgos, publicados hoy en la revista  Cell Reports,  fueron posibles gracias a la colaboración de tres laboratorios de la UNC dirigidos por Rick Meeker, PhD, Xian Chen, PhD y Cohen, así como el laboratorio NIH de Jau-Shyong Hong, PhD.

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Para comenzar el estudio, Cohen, Meeker y sus colegas expusieron las células inmunitarias que normalmente se encuentran en un estado inflamatorio activado en los cerebros con Alzheimer a pequeños grupos de beta amiloide u oligómeros, que se cree que son las formas más dañinas de la proteína.

“Nuestra idea era que los oligómeros beta amiloides activarían una respuesta inflamatoria en estas células inmunitarias, como sugería una investigación previa de Meeker, y queríamos ver si esto induciría formas patológicas de tau cuando se administraran a las neuronas”, dijo Cohen.

Luego, los investigadores se centraron en el líquido en el que habían estado creciendo las células inmunitarias. Este fluido, que estaba lleno de factores inflamatorios, o proteínas, se parecía al fluido en el que estas células viven típicamente dentro de los cerebros humanos. El equipo de Cohen añadió este fluido a cultivos de neuronas corticales humanas. Las neuronas pronto desarrollaron hinchazones anormales en forma de cuentas a lo largo de sus axones y dendritas que fueron bien estudiadas previamente en el laboratorio de Meeker.

Este “reborde neurítico” en los axones y las dendritas se ha visto en pacientes con Alzheimer y se ha considerado un signo temprano de daño neuronal, aunque no ha quedado claro cómo el reborde estaba conectado con tau anormal o si el reborde condujo a la enfermedad de Alzheimer.

Luego, el equipo de Cohen buscó tau en las perlas y encontró una sorprendente acumulación, aunque estaba en una forma anormal e indetectable con las herramientas habituales que usan los científicos para detectar el tipo de tau que se observa típicamente en los pacientes de Alzheimer. En cambio, el tau con cuentas se modificó de una manera diferente a lo que se pensaba anteriormente. Esta modificación es lo que Cohen dijo que hace que tau se agregue.

Las proteínas tau normalmente brindan soporte estructural para estructuras largas similares a vías férreas llamadas microtúbulos, que se utilizan para transportar moléculas clave a lo largo de los axones. Por razones que nunca han estado claras, las proteínas tau en las neuronas afectadas por la enfermedad de Alzheimer tienen un patrón diferente. Se separan de los microtúbulos, soportan modificaciones químicas anormales y se agrupan en agregados largos, enredados y similares a hilos. No está claro si estos agregados de tau dañan activamente las neuronas, pero estudios previos sugirieron que la pérdida de tau de los microtúbulos y la interrupción resultante del transporte axonal podría causar daños graves.

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El hallazgo de tau anormal en las cuentas neuríticas indicó que estas cuentas podrían marcar la entrada de tau en el proceso de la enfermedad de Alzheimer. Dentro de las cuentas, el laboratorio de Cohen también encontró altos niveles de calcio, que se sabe que dañan las neuronas y se consideran una característica importante de las neuronas en personas con Alzheimer.

“Creemos que estos factores neuroinflamatorios desencadenan esta cascada”, dijo Cohen. “Inundan la neurona con calcio. Y creemos que una vez que se acumula el calcio, hace que tau se modifique de manera anormal. Esto probablemente conduce a un efecto de bola de nieve: la tau se desprende de los microtúbulos y es transportada por toda la neurona, terminando en estas perlas. Una posibilidad es que estas perlas llenas de tau sean los sitios donde eventualmente emergerán los clásicos agregados de tau en forma de enredo, que es el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer”.

Un equipo dirigido por el investigador colaborador Xian Chen, PhD, profesor asociado de bioquímica y biofísica en la UNC, utilizó espectrometría de masas para clasificar las moléculas neuroinflamatorias inducidas por la beta amiloide que habían desencadenado la entrada de calcio y la formación de cuentas neuríticas. Pudieron demostrar que una proteína en particular, MMP-9, era responsable de algunos de estos efectos adversos.

“MMP-9 es una proteína inflamatoria que se ha demostrado que está elevada en los cerebros de los pacientes de Alzheimer”, dijo Cohen. “En nuestro estudio, mostramos que la MMP-9 por sí sola puede desencadenar un flujo de calcio que inunda la neurona”. Los investigadores también identificaron la proteína HDAC6, que se origina dentro de las neuronas y se concentra en las perlas neuríticas. Normalmente, se cree que HDAC6 detecta agregados de proteínas no deseados dentro de las neuronas y los transporta para su eliminación. Sin embargo, el bloqueo de HDAC6 detuvo la formación de casi todas las perlas en los experimentos de laboratorio de Cohen.

Se ha encontrado que ambas proteínas están elevadas en las áreas afectadas del cerebro con Alzheimer. Las compañías farmacéuticas ahora están desarrollando y probando los inhibidores de HDAC6, que han funcionado sorprendentemente bien en los primeros estudios, aunque no se ha entendido completamente cómo funcionan estos inhibidores.

“Nuestro trabajo podría explicar por qué los inhibidores de HDAC6 se han mostrado tan prometedores”, dijo Cohen. “Y creemos que nuestro trabajo puede ayudar a informar el desarrollo de otros tipos de inhibidores que afectan esta cascada, particularmente aquellos que podrían afectar los procesos cognitivos”.

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Una estrategia terapéutica para bloquear HDAC6 y/o MMP-9 podría tener aplicaciones más allá del Alzheimer. Las cuentas neuríticas se observan en varias otras enfermedades neurodegenerativas, así como después de una lesión en la cabeza. Los científicos incluso han observado gotas en pequeñas cantidades en cerebros de ancianos aparentemente sanos. Las cuentas podrían ser un mecanismo general subyacente al deterioro cognitivo, dijo Cohen.

En su estudio, Cohen y sus colegas encontraron algunas perlas neuríticas llenas de tau en el cerebro de ratones viejos. Y descubrieron que la neuroinflamación crónica podría inducir la formación de perlas en ratones más jóvenes. Los investigadores ahora se centran en crear un modelo de ratón para confirmar e investigar más a fondo el proceso de amiloide a inflamación a tau observado en este  estudio de Cell Reports  .

“Si podemos demostrar esta cascada en un ratón de tipo salvaje, entonces podremos estudiar el Alzheimer y probar terapias en ratones de laboratorio ordinarios sin la necesidad de ingeniería genética artificial utilizada en los modelos tradicionales de ratones con Alzheimer”, dijo Cohen.

El autor principal del estudio fue el investigador postdoctoral de la UNC Jui-Heng Tseng, PhD. Otros coautores fueron Ling Xie, Youmei Xie,  Lauren Allen, Deepa Ajit, Meeker, Chen y Hong.

Xian Chen es profesor asociado de bioquímica y biofísica, director de la facultad del Centro de Proteómica Cuantitativa para el Descubrimiento de Marcadores de Enfermedades y miembro del Centro Integral del Cáncer Lineberger de la UNC. Rick Meeker es profesor de neurología en la UNC. Jau-Shyong Hong dirige el Grupo de Neurofarmacología dentro del Laboratorio de Toxicología y Farmacología.

Los Institutos Nacionales de Salud, la Asociación de Alzheimer, el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales y la Federación Estadounidense para la Investigación del Envejecimiento financiaron este trabajo.

Universidad de Carolina del Norte en la Facultad de Medicina de Chapel Hill

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