Comprender cómo la secuencia de ADN de una persona afecta la expresión génica en varios tejidos revela los mecanismos moleculares de la enfermedad. Los científicos de Stanford que participan en el proyecto GTEx de los Institutos Nacionales de la Salud han publicado algunas de sus ideas.
Pero interpretar exactamente qué y cómo cada una de esas diferencias produce estos resultados ha sido difícil, particularmente cuando las diferencias genéticas no ocurren en las regiones codificantes de los genes, sino en las regiones reguladoras circundantes que controlan su expresión.
Además, algunos genes se expresan solo en tipos de tejidos particulares y no en otros, lo que dificulta su estudio.
En 2010, científicos de todo el país se unieron a instancias de los Institutos Nacionales de Salud para comprender mejor cómo las variaciones en la secuencia de ADN de un individuo afectan si, dónde, cómo y cuándo genes específicos se expresan en tejidos de todo el cuerpo. El esfuerzo de colaboración, conocido como Genotype-Tissue Expression, o proyecto GTEx , tiene como objetivo aprender en el nivel más básico cómo y por qué los individuos difieren. Es probable que el conocimiento transforme nuestra comprensión de la enfermedad y eventualmente cambie la forma en que se practica la medicina, según creen los investigadores.
“Sabemos desde hace años que ciertas variantes genéticas confieren un mayor riesgo de una variedad de enfermedades”, dijo Stephen Montgomery , PhD, profesor asistente de patología y genética en la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford , “pero hasta ahora no sabíamos saber en qué tejidos estas variantes ejercían sus efectos. Como los genes varían en sus niveles de expresión o actividad entre los muchos tejidos del cuerpo humano, ahora hemos podido identificar dónde las variantes ejercen sus efectos y conectar esta variación con rasgos y enfermedades humanos complejos”.
El proyecto cuenta con el apoyo del Fondo Común del Instituto Nacional de Salud, que está destinado a abordar problemas biomédicos desafiantes y de alta prioridad fuera del alcance de cualquier instituto por sí solo, pero que, cuando se resuelva, beneficiará a los investigadores en todo el campo. Investigadores de 30 instituciones de todo el país y del mundo colaboraron como parte del consorcio GTEx durante los últimos siete años.
La culminación del Proyecto GTEx se describe en una serie de ocho artículos que se publicarán el 12 de octubre en Nature , Nature Genetics and Genome Research . Los artículos muestran cómo pequeñas variaciones en la secuencia del genoma de un individuo gobiernan los niveles de expresión de los genes en 44 tejidos humanos distintos. Investigadores de Stanford, incluido Montgomery; profesor de genética Michael Snyder , PhD; y el profesor asistente de genética Jin Billy Li , PhD, son los autores principales o coautores principales de cuatro de los ocho artículos, junto con investigadores de la Universidad Johns Hopkins, la Universidad de Pensilvania, la Universidad de Princeton, la Universidad de Chicago y el Instituto Broad del MIT. .
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Más Allá De La Secuenciación
Los investigadores de GTEx correlacionaron la variación genética de más de 7000 muestras de 449 donantes cadavéricos con los niveles de expresión génica en 44 tejidos, incluidos cerebro, músculo, hígado y sangre. Descubrieron que la mayoría de los genes varían en sus niveles de expresión entre los tejidos de un individuo y que los niveles de expresión se ven afectados por variantes específicas en la secuencia del genoma de cada individuo.
Montgomery comparte la autoría principal del artículo principal de GTEx en Nature, que correlaciona el efecto de las variantes genéticas con la expresión génica específica de tejido, con otros tres investigadores de Johns Hopkins, Penn y Princeton. Es coautor principal de otro artículo de Nature que investiga el efecto de variantes genéticas raras, que son difíciles de estudiar en estudios genéticos convencionales. Ese estudio mostró que casi el 90 por ciento de las personas que muestran niveles anormalmente altos o anormalmente bajos de expresión génica en tejidos particulares tienen variantes raras cerca de los genes afectados.
Li es el autor principal de un tercer artículo en Nature que investiga cómo la edición del ARN, un mecanismo para modificar los nucleótidos codificados genómicamente en el ARN, lo que da lugar a funciones celulares importantes, varía entre tejidos y especies, incluidos humanos, ratones y primates.
“Aprendimos que la edición de ARN es específica de tejido y de etapa de desarrollo y regulada dinámicamente”, dijo Li, “pero sus patrones son más similares dentro de todos los tejidos de una especie que en un tipo de tejido entre especies. Este es el atlas más completo de edición de ARN en tejidos y especies y proporcionará un recurso valioso para muchos investigadores. Nuestros análisis ya condujeron a nuevos e inesperados conocimientos sobre la regulación dinámica de la edición del ARN”.
El Proyecto De Mejora De GTEx
Finalmente, Snyder y Montgomery comparten la autoría co-principal con investigadores del Broad Center y la Universidad de Chicago de un artículo en Nature Genetics que anuncia la formación de un nuevo proyecto del Fondo Común de los NIH llamado Proyecto Mejora GTEx. Este esfuerzo trabajará para vincular los hallazgos de GTEx con otros datos moleculares específicos de tejido, incluidos los patrones de metilación del ADN, los niveles de expresión de proteínas y la longitud de los telómeros.
“Estos estudios nos permitirán comprender las diferencias entre los individuos a un nivel que nunca antes se había logrado”, dijo Snyder. “Estas diferencias se manifiestan como firmas moleculares que, en última instancia, nos permitirán tratar mejor muchas enfermedades humanas”.
Montgomery es miembro de Stanford Bio-X y del Instituto de Investigación de Salud Infantil de Stanford . Snyder es presidente del Departamento de Genética de Stanford y dirige el Centro de Genómica y Medicina Personalizada de Stanford . Es miembro de Bio-X, el Instituto de Investigación de Salud Infantil de Stanford, el Instituto Cardiovascular de Stanford , el Instituto del Cáncer de Stanford y el Instituto de Neurociencias de Stanford . Li es miembro de Bio-X y de los institutos cardiovascular, oncológico y de neurociencias.
Los nombres de los otros coautores de Stanford se enumeran en los artículos, que están disponibles en línea en los sitios web de las revistas.
El Departamento de Genética de Stanford también apoyó el trabajo.
Por KRISTA CONGER
Krista Conger es escritora científica de la Oficina de Comunicación y Asuntos Públicos de la facultad de medicina. Envíele un correo electrónico a [email protected] .
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.