Desbloqueando la genética del cáncer

(SACRAMENTO, Calif.) — Para muchas, el cáncer de mama es más que una simple enfermedad: es algo personal. Una de cada ocho mujeres será diagnosticada con cáncer de mama en algún momento de su vida. Pero a través de nuevos descubrimientos a nivel genético, la naturaleza personal del cáncer eventualmente será lo que ayude a vencerlo.

Una clave para comprender el cáncer radica en la estabilidad del genoma”, dice Wolf-Dietrich Heyer, presidente del Departamento de Microbiología y Genética Molecular y codirector del Programa de Oncología Molecular en el Centro Integral del Cáncer de UC Davis.

Un individuo sano tiene un sistema de controles y equilibrios que reducen el crecimiento irregular de las células. Pero los cambios que ocurren durante la vida de una persona, incluidos los cambios heredados y los inducidos por la exposición ambiental, alteran el patrón normal del cuerpo y causan cáncer.

Muchos genes, como parte del mantenimiento regular dentro del cuerpo, son responsables de reparar el ADN dañado. A través de un proceso llamado recombinación homóloga, la información de las moléculas de ADN sanas se utiliza como plantilla para curar las hebras de ADN rotas.

“La recombinación funciona como acceder a una versión de respaldo cuando un archivo en su computadora está comprometido”, dice Heyer. “Hacer referencia a esta copia de seguridad genética permite la reparación del ADN de alta fidelidad”.

Las proteínas involucradas en la recombinación dirigen constantemente la reparación del material genético de las células, que se daña con el tiempo. Sirven como guardianes genéticos, reforzando un plano saludable para el cuerpo. Se estima que cada día, cada célula experimenta decenas de miles de eventos dañinos que requieren la reparación del ADN. Estos guardianes se mantienen ocupados y están constantemente alerta.

Si bien los guardianes tienen la tarea de reparar el daño del ADN, también pueden dañarse ellos mismos. Cuando se alteran o dañan, los cambios genéticos, llamados mutaciones, se acumulan a un ritmo alarmante. Las mutaciones en dos genes guardianes muy diferentes, BRCA1 y BRCA2, conducen a un riesgo de cáncer significativamente elevado.

Según el Instituto Nacional del Cáncer, del 55 al 65 por ciento de las mujeres que heredan la mutación BRCA1 desarrollarán cáncer de mama a los 70 años, mientras que el 39 por ciento desarrollará cáncer de ovario. Juntas, las mutaciones deficientes en estos dos genes constituyen el mayor factor de riesgo para el cáncer de mama y de ovario familiar.

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Hay muchos tipos de riesgos que pueden aumentar la probabilidad de estos cánceres en las mujeres. Afortunadamente, la consistencia de las mutaciones de deficiencia de BRCA1 y BRCA2 en pacientes con cáncer crea una oportunidad que los investigadores de UC Davis han aprovechado para comprender mejor sus funciones en la prevención y el tratamiento del cáncer.

Entendiendo el cáncer, un bloque de construcción a la vez

Debido a la complejidad de las proteínas producidas por los genes, descubrir las características de BRCA1 y BRCA2 ha sido un proceso de décadas. BRCA2 contiene 3418 aminoácidos, lo que lo hace aproximadamente 10 veces más grande que una proteína promedio, dice Heyer. Cuanto más grande es la proteína, más difícil es entenderla. Y debido a que los genes mutan de manera impredecible, también terminan produciendo muchas variaciones diferentes de proteínas.

“Puede haber una sola persona en el planeta que tenga una variante en particular”, dice Heyer, “y con una proteína de este tamaño, es muy difícil predecir qué impacto tendrá ese cambio, dejando a los pacientes y médicos en la oscuridad. ”

Los conocimientos sobre la naturaleza de BRCA1 y BRCA2 comenzaron con la identificación de actividades proteicas similares en bacterias y levaduras, organismos más simples que comparten un ancestro común con los humanos. El profesor Stephen Kowalczykowski, Departamento de Microbiología y Genética Molecular, ha dedicado su carrera investigadora a comprender los mecanismos de las proteínas responsables de la recombinación.

“Sin el conocimiento derivado de las bacterias, sabríamos que existen mutaciones BRCA1 y BRCA2, pero no sabríamos qué hacen ni cómo tratarlas”, dice Kowalczykowski. “Lo que ha sido interesante y emocionante de esto es la capacidad de tomar lo que ha sido un estudio de sistema muy abstracto en bacterias y aplicar lo que aprendimos allí. Nos educa sobre los procesos en los humanos”.

A través de una investigación minuciosamente detallada y a largo plazo, Kowalczykowski ha buscado replicar los procesos celulares de reparación del ADN en un entorno de laboratorio. Con un microscopio sofisticado, Kowalczykowski observa interacciones en vivo de proteínas individuales que funcionan en moléculas individuales de ADN.

“Nunca hubo un momento decisivo”, dice Kowalczykowski. “Cada cinco o diez años te das cuenta de que algo en las bacterias es idéntico en los humanos. Una vez que te das cuenta de la universalidad del proceso subyacente, te das cuenta de que todo lo que aprendiste en las bacterias se aplica a los humanos, pero esas células humanas son simplemente más complicadas.

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Medicina personalizada, el futuro de las terapias contra el cáncer

Los descubrimientos de Heyer, Kowalczykowski y docenas de otros investigadores de UC Davis están creando el marco para el futuro de las terapias contra el cáncer. Al describir los comportamientos de los genes relacionados con el cáncer, como BRCA1 y BRCA2, será posible crear perfiles específicos para atacar el crecimiento tumoral. Algún día, los médicos podrán prescribir un plan de tratamiento personalizado para cada paciente, en función de su perfil genético.

“Muchos tumores, una vez que progresan, acumulan mutaciones esporádicas”, dice Kowalczykowski. “Si supieras cuáles son las mutaciones en el cáncer de un paciente en particular, podrías personalizar un tratamiento. Todo es una forma de toma de decisiones basada en el conocimiento. En comparación con hace 10 o 20 años, es más fácil encontrar la base de la mutación; es fácil de detectar una vez que tiene descripciones de mutaciones y genes de reparación del ADN. Cómo tratamos estas mutaciones, esa es la próxima generación de descubrimientos”.

Los principales enfoques de la terapia del cáncer son la cirugía, la radiación y la quimioterapia, a menudo asociadas con efectos secundarios graves. Las terapias personalizadas basadas en el perfil genético individual brindan una alternativa, o un complemento, a los tratamientos de quimioterapia y radiación, que matan indiscriminadamente las células sanas y dañan aún más la capacidad de los genes guardianes para reparar el ADN.

Estas terapias dirigidas pueden buscar células cancerosas en función de la composición genética individual específica. Entonces, mientras que los defectos de reparación del ADN causados ​​por mutaciones en BRCA1 y BRCA2 predisponen a las personas al cáncer, también hacen que los tumores sean especialmente susceptibles a ciertos tratamientos dirigidos que tienen poco efecto en las células normales.

Resulta que las células cancerosas con deficiencia de BRCA son sensibles al bloqueo de una enzima de reparación en particular, la Poli ADP Ribosa Polimerasa, o PARP para abreviar. PARP es necesario para la reparación de muescas monocatenarias en el ADN, y cuando no se tratan, estas muescas se procesan en rupturas de doble cadena de ADN mucho más dañinas.

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Dado que la recombinación es la vía principal para reparar dichas roturas en estas condiciones, la inhibición de PARP en células deficientes en BRCA elimina muy eficazmente las células tumorales. Los inhibidores de PARP son el primer fármaco dirigido a la reparación del ADN aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento del cáncer.

Para casos específicos, queda por ver si los inhibidores de PARP se pueden expandir a pacientes con otros defectos genéticos además de las mutaciones BRCA. Pero este innovador descubrimiento demuestra que los genes de reparación del ADN tienen la capacidad de convertirse en el talón de Aquiles en ciertos tipos de cáncer, lo que los convierte en una excelente herramienta terapéutica para eliminar las células tumorales.

“Tener tanto conocimiento biológico que cada persona pueda ser tratada de manera personalizada, esa es la estrategia a largo plazo”, dice Heyer. “Nuestro esfuerzo es establecer la ciencia básica y ayudar a traducir estos conocimientos en la clínica del cáncer”.

Si bien la reparación del ADN podría no ser una bala de plata para todos los cánceres, es una metodología líder que tiene como objetivo abordar las deficiencias de los tratamientos tradicionales. Los enfoques de medicina personalizada basados ​​en el perfil genético de un individuo ya están salvando vidas al revelar predisposiciones a ciertos tipos de cáncer antes de que los tumores comiencen a formarse.

A medida que los investigadores de UC Davis continúan investigando los procesos genéticos subyacentes al cáncer, las terapias cambiarán para volverse más personalizadas y específicas para el paciente. Los nuevos métodos estimularán una mayor colaboración entre investigadores y médicos, mejorando un modelo de trabajo de retroalimentación que acelerará los tratamientos contra el cáncer y ayudará a salvar vidas. Y como sabe cualquiera que haya sido afectado por el cáncer, un enfoque personal marca la diferencia.

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