Cuando el cableado del cerebro se rompe

El laboratorio de la UNC de Anne Taylor descubre detalles moleculares clave de un tipo común de lesión cerebral y una posible nueva estrategia de tratamiento.

 Entre todas las cosas malas que le pueden pasar al cerebro cuando sufre una sacudida severa, por ejemplo, en un accidente automovilístico, una de las más comunes y preocupantes es el daño del axón. Los axones son los tallos largos que crecen fuera de los cuerpos de las neuronas y llevan señales a otras neuronas. Son parte del “cableado” del cerebro y, a veces, crecen hasta alcanzar longitudes asombrosas, desde el cerebro hasta la médula espinal. Pero los axones son delgados y frágiles. Cuando el cerebro recibe un fuerte golpe, los axones a menudo se estresan más allá de sus límites estructurales. O se rompen o degeneran rápidamente.

Eso lo sabemos. Pero los científicos no han entendido lo que sucede a continuación. ¿Qué le sucede a la neurona cuando su axón va hacia el sur?

“Llegar a los mecanismos precisos de lo que sucede después del daño del axón ha sido realmente desafiante”, dice Anne Marion Taylor, PhD, profesora asistente en el Departamento Conjunto de Ingeniería Biomédica de UNC/NC State. “Pero creemos que finalmente hemos descubierto una parte clave de lo que sucede y por qué”.

En un  artículo de Nature  Communications  , Taylor y sus colegas revelaron nuevos detalles moleculares de la axotomía, cuando las neuronas se dañan o se cortan por completo.

Reducción de las espinas dendríticas, aumento de la excitabilidad

Los científicos saben que un axón cortado hará que una neurona pierda rápidamente algunas de sus conexiones entrantes de otras neuronas. Estas conexiones se producen en zarcillos cortos parecidos a raíces llamados dendritas, que brotan del cuerpo celular de la neurona, o soma.

Las propias dendritas desarrollan pequeñas protuberancias llamadas espinas para crear conexiones reales, o sinapsis, con los axones entrantes. Son estas espinas dendríticas las que se reducen en número después de la axotomía. A medida que pierde conexiones de entrada, la neurona herida también se vuelve más excitable: es más probable que la neurona dispare señales por su axón truncado cuando otras neuronas la estimulan para que lo haga. Las neuronas normalmente tienen una combinación de entradas. Algunos son excitatorios, empujando a la neurona a disparar; otros son inhibitorios, impidiendo que la neurona se dispare. Las neuronas con axones que se han truncado muestran una interrupción del equilibrio excitatorio/inhibidor normal a favor de la excitabilidad.

Se cree que esta mayor excitabilidad en las semanas y meses posteriores a la lesión es en gran medida una respuesta adaptativa y beneficiosa: un cambio a un “modo de búsqueda” neuronal como el que se observa en los cerebros en desarrollo. Este cambio beneficioso aumenta la posibilidad de que la neurona con el axón truncado pueda conectarse con una nueva pareja y continuar siendo un miembro productivo de la sociedad neuronal.

“Los neurólogos saben esto”, dijo Taylor, miembro del Centro de Neurociencias de la UNC. “Es por eso que promueven la fisioterapia y el reentrenamiento para las personas que sufren un traumatismo craneoencefálico. Durante este período prolongado de excitabilidad, la fisioterapia y el reentrenamiento pueden ayudar a guiar a las neuronas lesionadas por caminos beneficiosos”.

Pero la excitabilidad inducida por lesiones en una neurona también puede causar problemas. Una neurona puede morir por sobreexcitación (los neurocientíficos llaman a esto excitotoxicidad). La hiperactividad neuronal después de una lesión también puede provocar dolor intratable, espasmos musculares o agitación en el paciente. En los días inmediatamente posteriores a la lesión, los médicos a menudo tratan a los pacientes con lesiones cerebrales con medicamentos como la gabapentina, diseñados específicamente para suprimir la hiperexcitabilidad neuronal.

Lo que los científicos no han entendido muy bien son los detalles biológicos, los cómo y por qué de la pérdida de la columna dendrítica y la hiperexcitabilidad. Esos detalles han sido escurridizos debido a la complejidad similar a un espagueti del cerebro, lo que hace que sea extremadamente difícil para un científico aislar una neurona y su axón para su manipulación y análisis, ya sea en una placa de laboratorio o en un animal de laboratorio.

Hace varios años, como estudiante de posgrado en ingeniería biomédica en la Universidad de California-Irvine, Taylor inventó un dispositivo para ayudar a resolver este problema. Es una cámara de microfluidos con pequeños surcos que atrapan axones individuales de neuronas cultivadas a medida que se alargan. “Los axones no pueden girar, por lo que siguen creciendo rectos hasta que alcanzan un compartimento separado”, dice Taylor. “Podemos cortar un axón en su compartimento y luego observar las respuestas en el soma o las dendritas asociadas sin afectar los axones en otros compartimentos”.

Una pérdida de inhibición.

Taylor y sus colegas usaron el dispositivo en el nuevo estudio para analizar qué sucede cuando se corta un axón. Descubrieron que los eventos dentro de la propia neurona impulsan la pérdida de la columna dendrítica y la hiperexcitabilidad resultantes. Las señales que se originan en el sitio de la lesión retroceden rápidamente a lo largo de la porción restante del axón hasta el soma y el núcleo neuronal, desencadenando un nuevo patrón de actividad genética. El equipo de Taylor logró bloquear la actividad del gen de la neurona para prevenir la pérdida de la espina dendrítica y la hiperexcitabilidad.

Taylor y sus colegas analizaron cómo cambiaba la actividad de los genes antes y después de la axotomía. Múltiples genes fueron alterados después de la axotomía. La actividad de uno de estos genes, que codifica una proteína llamada netrina-1, resultó estar muy reducida. Un análisis separado mostró una caída similar en netrina-1 en las neuronas afectadas en ratas cuyos axones desde el cerebro hasta la médula espinal habían sido cortados. Juntos, estos resultados insinuaron que la ausencia de netrina-1 podría ser un factor importante que impulsa los cambios neuronales después de la axotomía.

Cuando Taylor y sus colegas agregaron netrina-1 a las neuronas axotomizadas para restaurar la proteína a niveles normales, incluso dos días completos después de cortar el axón, descubrieron que el tratamiento revirtió rápidamente toda la pérdida de la columna dendrítica y la mayor parte de la hiperexcitabilidad. Las neuronas tratadas se parecían más a los controles no lesionados”, dice Taylor. “Este fue un hallazgo sorprendente y nos sorprendió descubrir que netrin-1 normalizó tanto la cantidad de sinapsis como la excitabilidad, incluso cuando se aplicó días después de la lesión”.

Agregó: “Estamos muy lejos, pero realmente esperamos traducir este hallazgo de netrina-1 en una nueva terapia. Idealmente, haría lo que la gabapentina y los medicamentos relacionados para lesiones en la cabeza pretenden hacer, solo que mejor y con mayor precisión”.

El primer autor del  artículo de Nature Communications  fue Tharkika Nagendran, PhD, científico investigador postdoctoral en el laboratorio de Taylor. La Asociación Estadounidense del Corazón, el Instituto Nacional de Salud Mental, el Instituto Nacional Eunice Kennedy Shriver para la Salud y el Desarrollo Infantil y una beca de investigación Alfred P. Sloan financiaron esta investigación.

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