CRISPR arroja luz sobre el raro síndrome pediátrico de insuficiencia de la médula ósea

La edición de genes revela cómo la enfermedad afecta la formación de células sanguíneas

Los cromosomas (azul) tienen tapas protectoras llamadas telómeros que les ayudan a mantener la estabilidad. En esta imagen, los telómeros (verdes) son anormalmente cortos, lo que provoca daños en el ADN que se acumulan con el tiempo. Usando la tecnología de edición de genes CRISPR, los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han arrojado luz sobre un síndrome raro que hace que los niños pierdan la capacidad de fabricar células sanguíneas vitales. El síndrome, disqueratosis congénita, se caracteriza por telómeros acortados. (Imagen: Marequet Menor)

Usando la tecnología de edición de genes CRISPR, los científicos han arrojado luz sobre un síndrome raro, a veces fatal, que hace que los niños pierdan gradualmente la capacidad de fabricar células sanguíneas vitales.

La investigación, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, sugiere nuevas líneas de investigación sobre cómo tratar esta afección, la disqueratosis congénita, que se caracteriza por telómeros acortados. Los telómeros, las tapas protectoras en los extremos de los cromosomas, ayudan a mantener la estabilidad del ADN. Los telómeros cortos provocan un daño progresivo en el ADN que se acumula con el tiempo.

El estudio aparece el 27 de julio en la revista Stem Cell Reports.

“El alargamiento de los telómeros parece una forma lógica de ayudar a estos pacientes, pero posiblemente podría tener su propio conjunto de problemas”, dijo el autor principal Luis FZ Batista, PhD, profesor asistente de medicina. “Nos preocuparíamos por fomentar la formación de cáncer, por ejemplo, ya que los altos niveles de la proteína que alarga los telómeros, la telomerasa, se encuentran comúnmente con el cáncer. Pero si pudiéramos encontrar una manera de bloquear las vías de señalización que activan los telómeros cortos, que conducen específicamente a los problemas en la formación de células sanguíneas, podría permitir que estos pacientes continúen produciendo células sanguíneas”.

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Los niños con disqueratosis congénita experimentan una insuficiencia progresiva de la médula ósea y finalmente pierden la capacidad de producir glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. También tienen un alto riesgo de leucemia. La gravedad de la afección varía ampliamente, pero las personas con formas graves a menudo mueren por insuficiencia de la médula ósea en la edad adulta temprana. El daño de los telómeros cortos es más evidente en los tipos de células que se dividen rápidamente, como las de la piel, los lechos ungueales, las membranas mucosas y la sangre. Los primeros signos de la enfermedad incluyen uñas deformes, pigmentación anormal de la piel y manchas blancas en la boca.

Debido a que la enfermedad es un desafío para estudiar en ratones, ya que los ratones con deficiencia de telomerasa no experimentan una falla completa de la médula ósea, los investigadores utilizaron CRISPR para editar en células madre embrionarias humanas dos mutaciones asociadas con la enfermedad. Luego, los investigadores demostraron que estas células reproducían el defecto de acortamiento de los telómeros observado en pacientes con el trastorno. Batista y el coautor principal Christopher M. Sturgeon, profesor asistente de medicina, observaron que estos métodos representan un modelo humano nuevo y preciso del trastorno.

Con este modelo, los científicos demostraron además cómo el defecto de los telómeros conduce a la pérdida gradual de la formación de células sanguíneas a partir de células madre embrionarias humanas y, lo que es más importante, cómo el bloqueo de los efectos posteriores del defecto puede revertir esta pérdida, lo que lleva a la producción normal de células sanguíneas. . El bloqueo de esta vía de señalización no alargó los telómeros ni detuvo su acortamiento, pero permitió que continuara la fabricación de diferentes tipos de células sanguíneas, según el estudio.

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Los investigadores también descubrieron un matiz importante en el efecto perjudicial de los telómeros cortos durante el desarrollo temprano. Utilizando un enfoque que imita el desarrollo embrionario temprano, descubrieron que el defecto no impedía la formación y el funcionamiento de las células sanguíneas producidas durante el primer mes de gestación que permiten que un embrión alimente sus necesidades de oxígeno en rápido crecimiento. Más bien, el defecto detuvo la producción de progenitores de células sanguíneas similares a las de los adultos, como los glóbulos rojos que transportan oxígeno o los glóbulos blancos que combaten las infecciones.

“Esto fue tremendamente interesante desde la perspectiva de la biología del desarrollo, así como desde la perspectiva del modelado de enfermedades”, dijo Sturgeon. “Ahora tenemos una plataforma para profundizar realmente en la comprensión de los mecanismos detrás de algunas formas de insuficiencia de la médula ósea”.

Curiosamente, los investigadores implicaron los altos niveles de una proteína llamada p53 como una de las señales que conducen a la caída en la formación de células sanguíneas similares a las de los adultos. La proteína p53 generalmente se considera protectora del ADN.

“Se piensa que el P53 es un guardián del genoma”, dijo Batista. “Las mutaciones que desactivan p53 están asociadas con diferentes tipos de cáncer. Debido a esto, no consideraríamos tratar directamente de bloquear p53 en estos pacientes. Pero lo que proporciona este estudio es una prueba de concepto de que esta vía está involucrada en esta respuesta. Así que ahora estamos buscando formas de bloquear la vía aguas abajo sin necesariamente bloquear p53 directamente”.

Batista y Sturgeon recibieron recientemente una subvención del Departamento de Defensa para investigar estas vías. La estrategia utilizada en este estudio podría ser relevante para otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea, como la anemia de Fanconi y la anemia aplásica, que también implican la acumulación de daño en el ADN causado por diferentes mutaciones.


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Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), números de subvención T32HL007088-41, 4R00HL114732-03 y P30DK052574; el CNPq, Brasil; la Fundación Nacional de Becas; la V Fundación para la Investigación del Cáncer; la Fundación Edward Mallinckrodt Jr.; y la Fundación Internacional AA&MDS.

[ PubMed ] [ Cross Ref ] Fok WC, de Oliveira Niero EL, Dege C, Brenner KA, Sturgeon CM, Batista LFZ. p53 media el fracaso de la hematopoyesis humana definitiva en la disqueratosis congénita. Informes de células madre. 27 de julio,

Los 2100 médicos empleados y voluntarios de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington también forman parte del personal médico de los hospitales Barnes-Jewish y St. Louis Children’s. La Facultad de Medicina es una de las principales instituciones de investigación médica, enseñanza y atención al paciente del país, y actualmente ocupa el séptimo lugar en el país según US News & World Report. A través de sus afiliaciones con los hospitales Barnes-Jewish y St. Louis Children’s, la Escuela de Medicina está vinculada a BJC HealthCare.

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