Cómo una pequeña molécula detiene la propagación de una proteína tóxica asociada con la progresión del Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer destruye las células cerebrales en parte al promover la formación de grumos insolubles que contienen una proteína llamada tau. Estos “agregados de tau” no solo son tóxicos para las células que los albergan, sino que también invaden y destruyen las células cerebrales vecinas, o neuronas, lo que acelera el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer.

Por esas razones, los investigadores de la enfermedad de Alzheimer se han interesado intensamente en las terapias destinadas a prevenir la agregación de tau o bloquear su propagación.

Ahora, investigadores de la  Escuela de Enfermería de la UCLA  y del departamento de neurología de la  Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA  han informado sobre una estrategia farmacológica prometedora que bloquea la transmisión de tau. El  estudio fue publicado en línea  en la revista Biochemical and Biophysical Research Communications.

Usando células cultivadas, modelos de ratón y análisis estructural de proteínas, los investigadores encontraron que una pequeña molécula llamada cambinol bloquea la transferencia de agregados de tau de una célula a otra. El estudio podría ayudar a sentar las bases para terapias para tratar el Alzheimer u otras demencias asociadas con la acumulación de tau.

“Se han probado más de 200 moléculas como terapia modificadora de la enfermedad de Alzheimer en ensayos clínicos, y ninguna ha alcanzado el santo grial”, dijo Varghese John, profesor asociado de neurología de la UCLA y autor principal del estudio. “Nuestro artículo describe un enfoque novedoso para retrasar la progresión del Alzheimer al mostrar que es posible inhibir la propagación de formas patológicas de tau”.

John es miembro del Centro Easton de UCLA para la Investigación de la Enfermedad de Alzheimer y dirige el laboratorio de descubrimiento y traducción de fármacos.

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En personas sanas, las proteínas tau son componentes básicos benignos del marco de una neurona o citoesqueleto. Pero en la enfermedad de Alzheimer, las proteínas tau se desprenden del citoesqueleto, se modifican de manera anormal y luego forman “marañas neurofibrilares” insolubles que destruyen las células. Para empeorar las cosas, las células moribundas encierran agregados de tau en vesículas lipídicas llamadas exosomas, que luego brotan y “sembran” tejidos vecinos, manteniendo el ciclo destructivo en marcha.

Los investigadores realizaron varios experimentos que sugieren que el cambinol puede subvertir el paso de “transferencia” al bloquear una enzima llamada nSMase2, que es esencial para catalizar la producción de los transportadores de exosomas. En uno, los científicos utilizaron “células donantes” que albergaban agregados de tau derivados de especímenes humanos de Alzheimer post mortem y los mezclaron con células receptoras libres de tau.

Sin cambinol, los agregados se propagan de los donantes a los receptores, lo que refleja lo que sucede en los cerebros de las personas con Alzheimer. Pero cuando se trataron con cambinol, las células receptoras permanecieron libres de tau cuando se cultivaron junto con donantes positivos para tau, presumiblemente porque el fármaco inhabilitó la actividad de nSMase2 bloqueando la liberación de los exosomas portadores de tau.

Los investigadores también observaron una disminución de la actividad catalítica de nSMase2 en los cerebros de los ratones que recibieron cambinol por vía oral. John dijo que el experimento aparentemente rutinario fue un primer paso esencial.

“Llevar moléculas al cerebro es un gran obstáculo, porque la mayoría de las drogas no penetran la barrera hematoencefálica”, dijo, refiriéndose a las membranas que rodean el sistema nervioso central y mantienen las drogas fuera de él. “Ahora sabemos que podemos tratar animales con cambinol para determinar su efecto sobre la patología y la progresión del Alzheimer”.

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El artículo es el primero en informar sobre un modelo de cómo el cambinol desactiva la actividad catalítica de nSMase2 a nivel atómico, y proporciona conocimientos críticos para que los químicos médicos como John comiencen a diseñar nuevos medicamentos basados ​​en cambinol que son más potentes y eficaces que la molécula. sí mismo. Ese trabajo ya se está realizando en colaboración con Neil Garg, profesor de química y bioquímica de la UCLA. Si el enfoque tiene éxito en animales, podría probarse en ensayos clínicos.

“Comprender las vías es el primer paso hacia nuevos objetivos farmacológicos”, dijo Karen Gylys, profesora de enfermería de la UCLA y coautora del estudio. “Con cambinol en la mano, tenemos una herramienta útil para comprender las vías celulares que permiten la propagación de la patología tau”.

Tina Bilousova de UCLA es la autora principal del estudio. Otros autores incluyen a Chris Elias, Emily Miyoshi, Mohammad-Parvez Alam, Chunni Zhu, Jesus Campagna, Kanagasabai Vadivel y Barbara Jagodzinska.

El estudio fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional del Envejecimiento y el Departamento de Neurología de la UCLA.

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