Cómo se desarrolla el cáncer de las vías biliares y cómo se puede prevenir

¿Qué promueve el desarrollo de cáncer de las vías biliares en el hígado? ¿Son estos factores diferentes de los que son responsables de los carcinomas hepatocelulares mucho más comunes? Científicos del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) y de la Universidad Técnica de Munich (TUM) han sido los primeros en descubrir las causas moleculares y celulares que conducen selectivamente al desarrollo de cáncer de vías biliares en ratones. Los investigadores también descubrieron que se pueden usar antioxidantes o un inhibidor de una enzima clave específica para detener este proceso promotor del cáncer.

Dos tipos de cánceres pueden desarrollarse en el hígado. Los tumores malignos más comunes son los carcinomas hepatocelulares, que surgen de las células hepáticas. Menos común en el hígado es el cáncer de las vías biliares (colangiocarcinoma), que se origina en las células de las vías biliares o en las células hepáticas indiferenciadas. Ambos tipos de cáncer son difíciles de tratar, y la cantidad de casos recién diagnosticados ha ido en aumento en los últimos años. En los EE. UU., son la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer en la actualidad y el tipo de cáncer con la tasa de crecimiento más rápida de casos nuevos.

“Hasta ahora, apenas hemos tenido pistas sobre lo que promueve el cáncer de las vías biliares y, por lo tanto, no hemos tenido la posibilidad de usar medicamentos para detener este proceso”, dijo Mathias Heikenwälder del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ). en Heidelberg. “En nuestro trabajo actual, no solo hemos identificado una vía de señalización clave que hace que las células de los conductos biliares se vuelvan cancerosas, sino que también mostramos varias posibilidades para interrumpir este proceso que promueve el cáncer”.

Otros contribuyentes importantes al estudio actual son el colega de Heikenwälder, Dirk Haller, de la Universidad Técnica de Munich (TUM), así como investigadores del Centro Alemán de Investigación para la Salud Ambiental (Helmholtz Zentrum München), el Hospital Universitario de Tübingen y la Universidad de Tübingen. Los científicos primero estudiaron muestras de tejido hepático de ratones y también de humanos. En el entorno de los colangiocarcinomas, siempre encontraron niveles muy altos de especies reactivas de oxígeno (ROS) dañinas.

¿Son las especies reactivas de oxígeno la causa?

Las ROS se encuentran típicamente en el tejido hepático que ha sido dañado por la inflamación, como en la hepatitis viral o el abuso de alcohol. Estas condiciones están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de hígado.

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Los investigadores querían saber si los niveles altos de ROS promueven causal y específicamente el desarrollo de cáncer de las vías biliares y si también promueven el cáncer hepatocelular. En TUM, Haller logró criar ratones con un defecto específico en las mitocondrias del hígado. Este defecto conduce a altos niveles de ROS, simulando así la situación en un hígado severamente dañado.

Cuando los animales tenían varias semanas de edad, se encontraron numerosos sitios de crecimiento de células de los conductos biliares en sus hígados. Los patólogos los identificaron claramente como precursores del cáncer que también contenían células madre tumorales. En la vecindad de estos sitios de crecimiento, los investigadores encontraron mayores cantidades de células de Kupffer. Estos macrófagos especializados en el hígado producen un mensajero químico llamado TNF que tiene un efecto de promoción del crecimiento en las células circundantes. El TNF activa una enzima llamada JNK, lo que desencadena la proliferación de las células de los conductos biliares.

Por el contrario, los ratones cuyas células no podían producir receptores de TNF estaban protegidos contra el crecimiento descontrolado de las células de los conductos biliares; sus hígados estaban menos dañados y los animales sobrevivieron más tiempo.

Los antioxidantes y los agentes contra JNK pueden detener la tumorigénesis

¿Este vínculo entre los niveles altos de ROS, TNF y el desarrollo de cáncer de las vías biliares también se aplica a los humanos? “Creemos que sí”, dijo Darjus Tschaharganeh del DKFZ, “porque encontramos niveles muy altos tanto de TNF como de la forma activada de JNK directamente en el tejido tumoral en muestras que se obtuvieron de pacientes durante la cirugía por cáncer de vías biliares”.

“Una vez que identificamos las conexiones moleculares, pudimos buscar específicamente posibilidades para interrumpir esta vía de señalización”, dijo Heikenwälder. Cuando el equipo de investigación trató a los ratones con agentes que inhiben la enzima JNK, los animales desarrollaron significativamente menos carcinomas de las vías biliares. “Cuando agregamos un antioxidante a su comida, la condición de sus hígados mejoró y vivieron más tiempo”, agregó. “Las especies reactivas de oxígeno se bloquearon y el crecimiento de las células del conducto biliar se redujo a casi nada. Por el contrario, la sustancia antioxidante prácticamente no tuvo ningún impacto en las células del hígado”.

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En un próximo paso, el equipo dirigido por Heikenwälder quiere averiguar si los antioxidantes o el agente contra JNK, respectivamente, también tienen potencial terapéutico. Los investigadores llevarán a cabo estudios preclínicos para examinar si también es posible usar las sustancias para influir en el cáncer de las vías biliares ya establecido y qué factores genéticos podrían desempeñar un papel en este proceso.

Detian Yuan, Shan Huang, Emanuel Berger, Lei Liu, Nina Gross, Florian Heinzmann, MarcRingelhan, Tracy O’Connor, Mira Stadler, Michael Meister, Julia Weber, Rupert Öllinger, Nicole Simonavicius, Florian Reisinger, Daniel Hartmann, Rüdiger Meyer, Maria Reich, Marco Seehawer, Valentina Leone, Bastian Höchst, Dirk Wohlleber, Simone Jörs, Marco Prinz, Duncan Spalding, Ulrike Protzer, Tom Luedde, Luigi Terracciano, Matthias Matter, Thomas Longerich, Percy Knolle, Thomas Ried, Verena Keitel, Fabian Geisler, Kristian Unger, Einat Cinnamon, Eli Pikarsky, Norbert Hüser, Roger J. Davis, Darjus F. Tschaharganeh, Roland Rad, Achim Weber, Lars Zender, Dirk Haller, Mathias Heikenwälder: Tnf derivado de células de Kupffer desencadena tumorigénesis colangiocelular a través de JNK debido a disfunción mitocondrial y ROS.
Célula cancerosa 2017, DOI: 10.1016/j.ccell.2017.05.006

Una imagen de este comunicado de prensa está disponible en:
http://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2017/bilder/Heidenwaelder_Cancer_Cell_HELM.jpg

Leyenda: La ilustración artística muestra el papel de las especies reactivas de oxígeno, TNF y JNK en la formación de tumores malignos hepáticos: carcinoma hepatocelular o colangiocarcinoma intrahepático.

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El Centro Alemán de Investigación del Cáncer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) con sus más de 3.000 empleados es el instituto de investigación biomédica más grande de Alemania. En DKFZ, más de 1000 científicos investigan cómo se desarrolla el cáncer, identifican los factores de riesgo del cáncer y se esfuerzan por encontrar nuevas estrategias para evitar que las personas desarrollen cáncer. Desarrollan enfoques novedosos para hacer que el diagnóstico de tumores sea más preciso y el tratamiento de pacientes con cáncer sea más exitoso. El personal del Servicio de Información sobre el Cáncer (KID, por sus siglas en inglés) ofrece información acerca de la extendida enfermedad del cáncer para los pacientes, sus familias y el público en general. Junto con el Hospital Universitario de Heidelberg, DKFZ ha establecido el Centro Nacional de Enfermedades Tumorales (NCT) Heidelberg, donde los enfoques prometedores de la investigación del cáncer se traducen en la clínica. En el Consorcio Alemán para la Investigación Traslacional del Cáncer (DKTK), uno de los seis Centros Alemanes para la Investigación en Salud, DKFZ mantiene centros traslacionales en siete sitios universitarios asociados. La combinación de excelentes hospitales universitarios con investigación de alto perfil en un Centro Helmholtz es una contribución importante para mejorar las posibilidades de los pacientes con cáncer. DKFZ es miembro de la Asociación Helmholtz de Centros Nacionales de Investigación, con el noventa por ciento de su financiación procedente del Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania y el diez por ciento restante del Estado de Baden-Württemberg. La combinación de excelentes hospitales universitarios con investigación de alto perfil en un Centro Helmholtz es una contribución importante para mejorar las posibilidades de los pacientes con cáncer. DKFZ es miembro de la Asociación Helmholtz de Centros Nacionales de Investigación, con el noventa por ciento de su financiación procedente del Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania y el diez por ciento restante del Estado de Baden-Württemberg. La combinación de excelentes hospitales universitarios con investigación de alto perfil en un Centro Helmholtz es una contribución importante para mejorar las posibilidades de los pacientes con cáncer. DKFZ es miembro de la Asociación Helmholtz de Centros Nacionales de Investigación, con el noventa por ciento de su financiación procedente del Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania y el diez por ciento restante del Estado de Baden-Württemberg.

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