¿Cómo regulan los circuitos del cerebro adulto la producción de nuevas neuronas?

En un nuevo estudio publicado en Cell Stem Cell, el neurocientífico de la Facultad de Medicina de la UNC, Juan Song, y sus colegas descubrieron un circuito cerebral de larga distancia que controla la producción de nuevas neuronas en el hipocampo.

CHAPEL HILL, NC – Antes de nacer, el cerebro en desarrollo crea una cantidad increíble de neuronas, que migran a partes específicas del cerebro para prepararnos para la vida. Contrariamente a la creencia popular, la génesis de nuevas neuronas no se detiene en el nacimiento ni en la niñez. En algunas áreas seleccionadas del cerebro, puede continuar durante la edad adulta y se cree que es de vital importancia para ciertas formas de aprendizaje y memoria, y en la regulación del estado de ánimo. Todavía no se comprende bien cómo se activa y desactiva la neurogénesis, pero los investigadores de la Facultad de Medicina de la UNC dirigidos por Juan Song, PhD, profesor asistente en el departamento de farmacología, acaban de descubrir una pista importante.

Reportado como el artículo de portada en  Cell Stem Cell , los investigadores identificaron un circuito cerebral que controla la neurogénesis que se extiende desde cerca de la parte frontal del cerebro hasta el hipocampo, una estructura relacionada con el aprendizaje y la memoria. El hipocampo es uno de los principales sitios de neurogénesis en el cerebro humano adulto, y el circuito que ha identificado el equipo de Song regula este proceso de producción de neuronas.

“Este circuito controla la actividad de las células madre en la parte del hipocampo donde ocurre la neurogénesis”, dijo Song, miembro del Centro de Neurociencias de la UNC. “Nuestro hallazgo, en última instancia, podría tener implicaciones para comprender y tratar muchos trastornos cerebrales que surgen de la neurogénesis hipocampal aberrante, incluida la epilepsia, la esquizofrenia, la depresión y la enfermedad de Alzheimer”.

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Las células madre neurales son como las células madre en otros tejidos y órganos: dan nacimiento, si es necesario, a nuevas células que reemplazan a las muertas o moribundas. La mayoría de las neuronas del cerebro adulto están estrechamente conectadas a circuitos complejos y no se reemplazan.

La principal excepción es la región de la circunvolución dentada (DG) del hipocampo. La neurogénesis en el DG ocurre a lo largo de la vida adulta y apoya las funciones cruciales del hipocampo para almacenar y recuperar recuerdos. La neurogénesis de DG también se ha relacionado con el estado de ánimo. De hecho, los científicos sospechan que los efectos de mejora del estado de ánimo de los medicamentos antidepresivos y el ejercicio físico surgen, al menos en parte, del impulso que dan a la neurogénesis de la DG.

La forma en que el cerebro controla la neurogénesis de la DG, subiendo y bajando cuando es necesario, es un misterio que Song y su equipo han estado tratando de resolver desde que Song comenzó su laboratorio en la UNC en 2013.  En un estudio publicado  en la revista  Nature Neuroscience , por ejemplo , encontraron que las neuronas hipocampales locales especiales llamadas interneuronas PV proporcionan señales a la progenie recién nacida DG que parecen ser cruciales para una neurogénesis saludable.

En el  nuevo estudio , Song y sus colegas descubrieron que esta señalización de interneuronas PV del hipocampo está regulada por un circuito GABA que proviene del tabique medial, un grupo de neuronas cerca de la parte frontal del cerebro.

“Este circuito GABA del tabique medial funciona a través de las interneuronas PV locales en el hipocampo para instruir a las células madre para que se activen o se queden quietas”, dijo Song. “Este circuito GABA es único, porque las interneuronas PV locales son excitadas por GABA, un neurotransmisor cerebral que normalmente inhibe la actividad neuronal”.

Cuando una célula madre neural se activa, comienza un proceso de división celular que finalmente produce nuevas neuronas que se conectan a los circuitos cerebrales existentes. En un hipocampo saludable durante un período de vida normal, la neurogénesis se desarrolla a un nivel bajo. Las células madre residentes permanecen en su mayoría en un estado “inactivo”, y la población de células madre se mantiene indefinidamente.

Song y su equipo encontraron que en ratones, el circuito del tabique medial al hipocampo funciona para mantener las células madre DG en este estado normal de baja actividad. Actúa como un freno en la activación de las células madre DG y, por lo tanto, ayuda a mantener una población saludable de células madre DG.

Por el contrario, interferir con este circuito elimina el freno por completo, lo que permite que las células madre DG se vuelvan no solo activas sino hiperactivas. Específicamente, el equipo de Song encontró que en ratones, esta sobreactivación de células madre DG provocó un estallido de neuronas recién creadas y un agotamiento masivo de la población de células madre DG residentes. Además, las nuevas neuronas producidas en este estallido excesivo de neurogénesis parecían menos saludables.

“Su apariencia era anormal”, dijo Song. “Sus dendritas, los tallos similares a raíces que reciben información de otras neuronas, eran demasiado largas y tenían demasiados cruces, lo que sugiere funciones deterioradas. Es probable que la producción de estas neuronas anormales en el hipocampo provoque déficits de aprendizaje y memoria”.

Ella y su equipo ahora quieren determinar si el circuito medial del tabique al hipocampo puede ser objeto de terapias para proteger las células madre de DG y restaurar la neurogénesis normal de DG en los casos en que la neurogénesis sea anormal. El Alzheimer, la esquizofrenia, la depresión y ciertas formas de epilepsia se han relacionado con deficiencias en la neurogénesis de la DG. También ha habido indicios de que el Alzheimer implica específicamente la pérdida de las neuronas del tabique medial que se conectan al hipocampo para controlar la neurogénesis.

“En principio, la restauración de las señales normales del circuito que conecta el tabique medial con el hipocampo puede ofrecer un potencial terapéutico para tratar trastornos que implican una neurogénesis DG anormal”, dijo Song.

Ella y su laboratorio están estudiando actualmente la función del circuito del tabique medial al hipocampo en el contexto de modelos de ratón con Alzheimer.

Otros autores incluyen a Hechen Bao, Brent Asrican, Weidong Li, Bin Gu, Zhexing Wen, Szu-Aun Lim, Isaac Haniff, Charu Ramakrishnan, Karl Deisseroth y Benjamin Philpot.

Los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación de Investigación del Cerebro y el Comportamiento, la Asociación Estadounidense del Corazón y la Fundación Whitehall financiaron esta investigación.

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