Muhammad Zaman aprendió a una edad temprana que uno no compra medicamentos en la farmacia conveniente del vecindario. En Pakistán, donde creció, lo más seguro era caminar un kilómetro más hasta una farmacia cuyos medicamentos eran conocidos por ser de alta calidad.
Cuatro décadas más tarde, como profesor de ingeniería biomédica en la Universidad de Boston, a Zaman se le recordaron los peligros de los medicamentos de baja calidad en su país natal cuando se enteró de que más de 200 personas en la ciudad de Lahore murieron después de haber sido tratadas con una versión adulterada de un medicamento para la hipertensión
Ese evento, en 2012, alteró el curso de la investigación de Zaman. Ahora, se enfoca en el problema global de los “medicamentos de baja calidad”, medicamentos mal elaborados que contienen ingredientes que son ineficaces o tóxicos. Su descubrimiento más reciente tiene implicaciones sorprendentes para nuestra comprensión de la resistencia a los medicamentos: una versión de baja calidad de la rifampicina, un antibiótico de amplio espectro que generalmente se usa como primera línea de defensa para tratar la tuberculosis, puede contribuir en gran medida al desarrollo de infecciones resistentes a los medicamentos.
Los hallazgos, publicados en Antimicrobial Agents and Chemotherapy , son particularmente apremiantes porque la TB resistente a los medicamentos es un problema creciente en todo el mundo. De los 10 millones de nuevos casos de tuberculosis en 2016, alrededor de 600 000 eran resistentes a la rifampicina, lo que requería tratamientos de segunda línea que conllevan una mayor toxicidad.
“No se había realizado un estudio definitivo que mostrara que la falta de calidad [de los antibióticos] conduce a la resistencia”, dice Zaman, quien también es profesor de Ingeniería Biomédica y Salud Internacional del Instituto Médico Howard Hughes. “Ahora estamos seguros de que sí, y lo hace con la TB, un problema global que se ha vuelto obstinadamente difícil de resolver”.
“Siempre habíamos pensado que esto era un problema científico, pero ahora también es un problema ético”. – Muhammad Zaman
Zaman dice que los medicamentos de baja calidad, así como los medicamentos que son falsificaciones deliberadas, son demasiado comunes en los países en desarrollo. Una encuesta reciente de la Organización Mundial de la Salud encontró que en los países de bajos y medianos ingresos, uno de cada diez medicamentos es de calidad inferior o falsificado. Un factor contribuyente podría ser que la aplicación gubernamental de prácticas de fabricación seguras sea débil o inexistente. En Pakistán, por ejemplo, un país de casi 200 millones de habitantes, solo un puñado de inspectores federales supervisa la calidad de la fabricación de medicamentos.
En África subsahariana, las cosas no son mejores. Un estudio reciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS) escrito en parte por Paul Newton, profesor adjunto de la Facultad de Salud Pública de BU , encontró que los antipalúdicos de calidad inferior mataron a más de 120 000 niños menores de cinco años en 2013. Otro estudio de la OMS, realizado en 2008 , encontró que el 64 por ciento de los medicamentos antipalúdicos probados en Nigeria eran deficientes. Cuando el mismo estudio analizó los antipalúdicos en Camerún, Etiopía, Ghana, Kenia, Nigeria y Tanzania, encontró que el 28 por ciento de 267 muestras eran deficientes.
Zaman dice que es imposible saber cuántas muertes en todo el mundo son causadas por medicamentos de baja calidad porque las personas no suelen morir de inmediato. Podrían morir, como lo hicieron las víctimas de Lahore, por una reacción tóxica, o podrían morir por la enfermedad que se suponía que curaba la droga.
O, dice Zaman, él y otros científicos han especulado durante mucho tiempo que podrían morir por una tercera razón: los medicamentos adulterados podrían fomentar el desarrollo de resistencia a los medicamentos, haciendo que la enfermedad sea incurable con tratamientos estándar. Aunque esa posibilidad se había considerado durante años, Zaman y Zohar Weinstein se unieron para finalmente poner a prueba la corazonada.
En el laboratorio, Zaman y Weinstein, una investigadora posdoctoral en farmacología biomolecular que también está a punto de terminar su título de médico, realizaron varias pruebas con rifampicina para saber si una forma degradada del medicamento contra la TB podría generar resistencia a los medicamentos en las bacterias.
Primero realizaron una serie de pruebas in vitro que enfrentaron a la rifampicina con la E. coli , a veces denominada la bacteria caballo de batalla de los laboratorios porque su rápido tiempo de duplicación la hace ideal para tales estudios. Los investigadores expusieron a las bacterias a dosis gradualmente crecientes de rifampicina, que suprime la transcripción del ARN en las bacterias, lo que lleva a la muerte celular. Luego realizaron las mismas pruebas con rifampicina quinona, la forma más común de rifampicina degradada. En una semana, observaron que las bacterias se volvieron significativamente más resistentes al fármaco.
Luego, los investigadores repitieron el experimento, cambiando E. coli por una cepa de tuberculosis llamada M. smegmatis , seleccionada porque tiene un tiempo de duplicación convenientemente corto de dos horas, mientras que la cepa de tuberculosis más común tiene un tiempo de duplicación de aproximadamente una día. Después de dos semanas, M. smegmatis también comenzó a mostrar signos de resistencia.
“Encontramos que durante cinco días, la E. coli expuesta a [rifampicina quinona] se volvió hasta 64 veces más resistente a la rifampicina”, dice Weinstein. “Y durante 22 días, M. smegmatis se volvió hasta 100 [veces] más resistente a la rifampicina”.
“Podrías ser un buen paciente y aun así adquirir bacterias resistentes a los medicamentos, porque los medicamentos que estabas tomando te estaban llevando a la resistencia”. – Muhammad Zaman
Zaman y Weinstein esperaban tales respuestas, pero no esperaban encontrar una resistencia tan poderosa. De hecho, una vez que las bacterias ganaron resistencia, ninguna cantidad de rifampicina estándar las mataría.
Los investigadores también buscaron otro indicador de resistencia a la rifampicina: una mutación genética en un gen llamado rpoB . Lo que descubrieron fue alarmante.
“Descubrimos que la mayoría de las bacterias expuestas a [rifampicina quinona] también tenían mutaciones en este gen, aunque nunca habían estado expuestas al medicamento estándar”, dice Weinstein.
En otras palabras, el fármaco degradado no solo no curaba la enfermedad, sino que estaba cultivando una resistencia cruzada con el producto estándar de alta calidad. En ese sentido, dice Zaman, las malas drogas pueden volverse doblemente peligrosas.
“Esa [observación] fue muy reveladora”, dice Zaman. “Cambió la ecuación, porque siempre habíamos pensado que esto era un tema científico, pero ahora también es un tema ético. Por lo general, pensamos en la propagación de la TB resistente de dos maneras. Decimos que lo contrajo porque estuvo expuesto a la TB resistente, tal vez vivía con alguien con TB resistente. La segunda forma es que lo obtuviste porque se suponía que debías tomar drogas y no te adheriste al programa. Pero lo que este estudio revela es que usted podría ser un buen paciente y aun así adquirir bacterias resistentes a los medicamentos, porque los medicamentos que estaba tomando lo estaban llevando a la resistencia [al tratamiento]”.
“Aunque está bien establecido que las dosis subterapéuticas de los medicamentos juegan un papel en la resistencia a los antimicrobianos, esta es, hasta donde yo sé, la primera demostración de cómo los medicamentos de calidad inferior impulsan directamente la aparición de genes de resistencia en los patógenos”, dice Michael Levy, vicepresidente. presidente del Instituto de Calidad de la USP, que investiga la influencia de los medicamentos de baja calidad en los resultados de salud. USP es una organización sin fines de lucro que establece estándares de calidad de medicamentos que están legalmente reconocidos en los EE. UU. y también se utilizan en más de 140 países.
Los próximos pasos de Zaman serán triples. Primero, planea probar la calidad de los medicamentos que están disponibles en los hospitales comunitarios de varios países de bajos ingresos, buscando específicamente la presencia de rifampicina quinona, la forma degradada de la rifampicina. En segundo lugar, planea trabajar con investigadores de los Laboratorios Nacionales de Enfermedades Infecciosas Emergentes (NEIDL) en un modelo de ratón para estudiar el mecanismo de resistencia in vivo . En tercer lugar, dice que espera expandir su trabajo para investigar formas adulteradas de otros antibióticos de alto impacto de uso común.
Mientras tanto, a los pacientes de todo el mundo todavía se les recetan antibióticos de calidad inferior todos los días.
“El paciente puede estar haciendo todo lo que se supone que debe hacer y aun así volverse resistente [al tratamiento]”, dice Zaman.
Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales y la USP.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.