Cómo las células inmunitarias rebeldes cruzan la barrera hematoencefálica para causar esclerosis múltiple

Los diseñadores de medicamentos que trabajan en terapias contra la esclerosis múltiple deberían centrarse en bloquear dos formas distintas en que las células inmunitarias rebeldes atacan a las neuronas sanas, según  un nuevo estudio publicado  en la revista  Cell Reports .

En la esclerosis múltiple, las células inmunitarias degradan el aislamiento que protege a las neuronas y les permite comunicarse entre sí, pero se sabe poco acerca de cómo las células inmunitarias penetran la barrera hematoencefálica para llegar a las neuronas. Investigadores dirigidos por Sarah Lutz, Universidad de Illinois en la Facultad de Medicina de Chicago mientras era becaria postdoctoral de Dritan Agalliu en la Universidad de Columbia; y Sunil Gandhi, de la Universidad de California, Irvine, han descubierto dos formas diferentes en que las células inmunitarias obtienen acceso a las neuronas y causan estragos.

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria neurodegenerativa que afecta aproximadamente a 2,5 millones de personas en todo el mundo. Las células inmunitarias se vuelven contra el cuerpo y dañan la vaina de mielina, que recubre las neuronas como el aislamiento de un cable. La pérdida de mielina interfiere con la transmisión de señales a lo largo de las fibras nerviosas y afecta la función motora, incluyendo caminar y hablar. Los síntomas, que pueden ser esporádicos o progresivos, varían de leves a debilitantes.

Si bien los investigadores sabían que dos tipos diferentes de células inmunitarias, los linfocitos Th1 y Th17, están involucrados en la degradación de la mielina alrededor de las neuronas en la esclerosis múltiple, no sabían exactamente cómo estas células cruzaban la barrera hematoencefálica para acceder a las neuronas.

La barrera hematoencefálica es un nombre un poco inapropiado. No solo protege el cerebro, sino también la columna vertebral, y se refiere al hecho de que los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro y la columna vertebral son prácticamente impermeables porque las células que forman esos vasos sanguíneos, llamadas células endoteliales, están unidas entre sí por complejos de proteínas. llamadas uniones estrechas. Esto evita que ciertas sustancias químicas, microbios dañinos y células que circulan en la sangre tengan acceso al cerebro y la columna vertebral. En los vasos sanguíneos que irrigan otros órganos del cuerpo, las células endoteliales están unidas entre sí de manera más flexible y las conexiones se pueden ajustar para permitir el intercambio de moléculas y células del torrente sanguíneo a los tejidos y viceversa.

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“En enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, las células inmunes que ingresan al cerebro y la médula espinal causan enfermedades”, dijo Lutz, profesor asistente de anatomía y biología celular en la Facultad de Medicina de la UIC y autor principal del artículo. “Una mejor comprensión de cómo estas células cruzan la barrera hematoencefálica ayudará a nuestros esfuerzos para desarrollar terapias específicas para mantenerlas fuera”.

Para explorar cómo las células inmunes Th1 y Th17 obtienen acceso a las neuronas en la esclerosis múltiple, Lutz y sus colegas observaron la barrera hematoencefálica en ratones con encefalomielitis autoinmune experimental, una versión de ratón de la esclerosis múltiple.

Marcaron genéticamente las uniones estrechas de las células endoteliales de los vasos sanguíneos con una proteína fluorescente para examinar si las uniones estrechas están involucradas en la encefalomielitis autoinmune in vivo en sus ratones y de qué manera. Los investigadores observaron que las uniones estrechas se deterioraban significativamente en presencia de células Th17, y que esto ocurría al principio de la aparición de la enfermedad. Aproximadamente tres días después del proceso de la enfermedad, Lutz y sus colegas descubrieron que las células Th1 accedían a la mielina y las neuronas y las degradaban, pero estas células no pasaban a través de las uniones estrechas como lo hacían las células Th17. En cambio, las células Th1 circulantes llegaron a las neuronas atravesando las células endoteliales de los vasos sanguíneos utilizando estructuras de membrana celular especializadas llamadas caveolas. Las caveolas son pequeños hoyos o “cuevas” que se encuentran en la superficie de muchos tipos de células y ayudan a facilitar el paso de varias moléculas y células hacia y/o a través de las células. En ratones con encefalomielitis autoinmune criados para carecer de caveolas, los investigadores casi no encontraron células Th1 en el cerebro y la médula espinal. Determinaron que se requieren caveolas en las células endoteliales que forman los vasos sanguíneos para ayudar a transportar las células Th1 a través de la barrera hematoencefálica.

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“Esta es la primera vez que vemos, en animales vivos en tiempo real, los diferentes medios por los cuales estos dos tipos de células obtienen acceso a la mielina y los nervios”, dijo Lutz. “Ahora que sabemos cómo estas células llegan a las neuronas, se pueden diseñar medicamentos o moléculas pequeñas que interfieran o bloqueen cada uno de estos procesos para ayudar a tratar y posiblemente prevenir la esclerosis múltiple”.

Dae Hwan Kim, Carl VL Olson, Kyle Ellefsen y Jennifer Bates, Universidad de California, Irvine; y Julian Smith, del Centro Médico de la Universidad de Columbia, Nueva York, son coautores del artículo.

Esta investigación fue apoyada por subvenciones R01 HL116995, R56 MH109987 y R01 MH112849 de los Institutos Nacionales de Salud; subvenciones MNSS RG4673A1/1 y FG2035-A-1 de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple, y fondos de la Fundación Leducq, y de John Castle al departamento de neurología y división de accidentes cerebrovasculares del Centro Médico de la Universidad de Columbia.

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