Cómo el sistema inmunológico identifica las bacterias invasoras

La unidad de seguridad nacional del cuerpo es más minuciosa que cualquier puesto de control del aeropuerto. Por primera vez, los científicos han sido testigos de cómo una proteína del sistema inmunitario de un ratón registra un fragmento de una bacteria invasora. La inspección es mucho más extensa de lo que imaginaban los investigadores: la proteína del sistema inmunitario, similar a la de los humanos, escanea la proteína bacteriana de seis maneras diferentes, lo que garantiza una identificación correcta.

“Esto fue muy sorprendente”, dice Eva Nogales , investigadora del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI)  , bióloga estructural de la Universidad de California, Berkeley. “La proteína del sistema inmunitario utiliza muchas partes de proteínas, incluidas algunas con funciones previamente desconocidas”.

Este descubrimiento, publicado el 16 de noviembre en la revista  Science , revela detalles de un proceso fundamental que utiliza el sistema inmunitario para reconocer los patógenos que han entrado en las células. El trabajo también ayuda a explicar por qué es difícil para ciertas bacterias, como los patógenos humanos  Salmonella ,  Pseudomonas y  Legionella ,  evadir la detección del sistema inmunitario.

Un esfuerzo internacional multidisciplinario permitió a los científicos presenciar este sistema de detección de patógenos de primera mano. El investigador del HHMI,  Russell Vance  , había estado estudiando la superfamilia NLR de proteínas del sistema inmunitario, que las plantas y los animales usan para detectar patógenos que se han deslizado dentro de las células. Quería ver una de esas proteínas, llamada NAIP5, ya que inspeccionaba fragmentos de proteína arrojados por la bacteria  Legionella pneumophila , que causa la enfermedad . Estudios genéticos anteriores habían identificado a NAIP5 como un actor importante en la resistencia del huésped a  Legionella., y el equipo de Vance quería echar un vistazo más de cerca. Entonces, una estudiante en su laboratorio, Jeannette Tenthorey, se asoció con una estudiante en el laboratorio de Nogales, Nicole Haloupek, quien usó una técnica de imagen de vanguardia llamada microscopía crioelectrónica (crio-EM) para visualizar las proteínas.

Con crio-EM, los científicos mezclan una solución de proteínas, la congelan y luego la explotan con un haz de electrones. Los electrones se dispersan cuando golpean las proteínas y luego pasan a través de una lente hacia un detector. A partir de las imágenes resultantes, los investigadores pueden construir estructuras de proteínas tridimensionales detalladas.

Otros científicos habían intentado previamente obtener imágenes de la proteína NAIP5 mientras examinaba fragmentos de bacterias. Pero las imágenes carecían de detalles importantes sobre qué partes de la proteína tocaron la bacteria. Para eludir este problema, Nogales y Vance aprovecharon la experiencia en modelado por computadora de los investigadores del Instituto de Química Física Rocasolano en Madrid.

“Ver estas proteínas autoensamblarse fue realmente hermoso y fascinante”, dice Nogales.

Los investigadores descubrieron que NAIP5 realiza una inspección en profundidad de fragmentos de los flagelos de la bacteria, los apéndices en forma de cola que muchas bacterias causantes de enfermedades utilizan para la locomoción. “Esta es una respuesta inmune muy efectiva”, dice Vance, microbiólogo e inmunólogo, también en UC Berkeley. “Nos ayuda a comprender por qué el patógeno no puede escapar simplemente mutando”.

“Ver estas proteínas autoensamblarse fue realmente hermoso y fascinante”.

eva nogales

Las bacterias no pueden simplemente esconderse del sistema inmunitario haciendo cambios menores en las proteínas de los flagelos, explica. Y los cambios más grandes que podrían permitir que las bacterias evadan la detección podrían entrometerse con la locomoción.

El equipo probó la idea creando cepas mutantes de  Legionella  e introduciéndolas a las proteínas del sistema inmunitario. Efectivamente, las mutaciones menores en una proteína de flagelo bacteriano no fueron suficientes para engañar a NAIP5. Pero mutaciones más significativas interfirieron tanto con los flagelos que las bacterias tuvieron problemas para moverse.

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El cacheo intensivo por parte del sistema inmunológico sugiere que es cuidadoso para identificar una amenaza antes de sacar las armas pesadas, dice Vance. Después de concentrarse en el fragmento de proteína bacteriana, la proteína del sistema inmunitario recluta una segunda proteína, formando un complejo llamado inflamasoma. Luego, la segunda proteína hace sonar una alarma de que la célula ha sido invadida, desencadenando eventos que culminan en una forma dramática de muerte celular.

“La celda literalmente se abre de golpe”, dice Vance. Este dramático final ─ llamado piroptosis ─ es bueno si una bacteria está tratando de instalarse en una célula, dice, pero la cadena de eventos puede provocar enfermedades si ocurre con demasiada frecuencia. Por eso es importante que el sistema inmunitario sea minucioso y que la respuesta sea muy específica para los flagelos de la bacteria, dice.

Otras proteínas NLR pueden funcionar de manera similar, dice Vance. Este estudio y la investigación futura podrían ayudar a los científicos a comprender por qué algunas partes del sistema inmunitario funcionan tan bien y qué sucede cuando la respuesta inmunitaria falla.

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Jeannette L. Tenthorey et al. “La base estructural de la detección de flagelina por NAIP5: una estrategia para limitar la evasión inmune de patógenos”. ciencia _ Publicado en línea el 16 de noviembre de 2017. doi:10.1126/science.aao1140

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