Científicos del NIH encuentran pistas de enfermedades raras en el sistema de reciclaje de células

Los científicos han demostrado cómo un fármaco en investigación funciona contra una enfermedad genética rara y mortal, Niemann-Pick tipo C1 (NPC1). Descubrieron que un compuesto estrechamente relacionado activará una enzima, AMPK, que activará un sistema de “reciclaje” celular que ayuda a reducir el colesterol elevado y otras grasas acumuladas en el cerebro y el hígado de los pacientes con NPC1, que son características asociadas con problemas neurológicos graves. La investigación fue dirigida por científicos del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS), parte de los Institutos Nacionales de Salud, y sus colegas.

El trabajo podría dar lugar a una nueva generación de terapias potenciales para NPC1 y otros trastornos similares, así como enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer. Los científicos informaron sus hallazgos en línea el 17 de julio de 2017 en la revista Autophagy.

“Hemos demostrado que un compuesto muy similar al fármaco reutilizado actualmente en pruebas clínicas en pacientes en realidad activa una enzima que activa el sistema de eliminación de desechos de la célula para reducir el colesterol en las células”, dijo el coautor Wei Zheng, Ph.D. ., científico, Programa de Terapéutica para Enfermedades Raras y Olvidadas de NCATS, División de Innovación Preclínica. “Este proceso, llamado autofagia, es lo que usan las células para reciclar su basura. El proceso funciona mal en NPC1 y en una serie de enfermedades neurodegenerativas, lo que convierte a la enzima AMPK en un objetivo potencial para futuros fármacos”.

NPC1 ocurre cuando un gen defectuoso no logra eliminar el colesterol y otros lípidos de las células. Los lípidos se acumulan en el bazo, el hígado y el cerebro, lo que dificulta el movimiento y provoca dificultad para hablar, convulsiones y demencia. Los pacientes con NPC1 generalmente mueren en la adolescencia, aunque una forma tardía de la enfermedad afecta a los adultos jóvenes.

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Un fármaco en investigación, llamado 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina, se está probando en un ensayo clínico de fase 3 en pacientes con NPC1. Los estudios preclínicos, incluidos los de NCATS, y las pruebas previas en pacientes mostraron que el fármaco potencial redujo el colesterol y otros lípidos en las células de los pacientes, retrasando la aparición de la enfermedad y disminuyendo algunos síntomas de la enfermedad. Pero los investigadores no estaban seguros de cómo funcionaba la droga.

Para averiguarlo, Zheng y los coautores correspondientes Juan Marugan, Ph.D., en NCATS y Daniel Ory, MD, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, y sus compañeros de trabajo recurrieron a un compuesto similar y más potente. llamado metil-β-ciclodextrina.

En varios experimentos preclínicos con células de pacientes NPC1, los investigadores determinaron que el compuesto podría unirse a AMPK, activando su actividad y el proceso de autofagia, lo que resulta en una disminución del colesterol acumulado en las células NPC1. Cuando bloquearon la actividad de AMPK, impidiendo que la metil-β-ciclodextrina activara la enzima, no hubo reducción del colesterol en las células NPC1. Además, los investigadores encontraron que otros compuestos que también activaban la AMPK tenían efectos similares en la reducción del colesterol en las células NPC1, lo que sugiere que la AMPK es un objetivo potencial para el diseño de nuevos medicamentos para tratar a los pacientes con NPC1.

“Nuestros hallazgos brindan nuevos e importantes conocimientos sobre el mecanismo de acción por el cual la ciclodextrina reduce la acumulación de colesterol en las células NPC1 y finalmente restablece el equilibrio”, dijo Marugan, quien es jefe interino de la rama del Centro de Genómica Química NCATS.

“Este trabajo es una gran ilustración de la naturaleza bidireccional de la traducción; ciertamente, los conocimientos científicos básicos pueden conducir a nuevas intervenciones, pero lo contrario es igualmente cierto”, dijo el director de NCATS, Christopher P. Austin, MD, quien también es coautor de la publicación. -autor. “En lugar de basarnos en los estudios de ciencia básica para desarrollar una terapia, en este caso, estamos tomando un fármaco experimental en pruebas clínicas y analizando cómo funciona”.

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NPC1 es una enfermedad de almacenamiento lisosomal, caracterizada por demasiado colesterol y otros lípidos en los lisosomas de la célula, que son sacos de enzimas que descomponen proteínas, grasas y otros materiales para su reciclaje. En la enfermedad, una mutación genética bloquea el transporte de grasas como el colesterol fuera del lisosoma, lo que hace que se acumulen. En muchas de estas enfermedades, también hay una falla en el proceso de reciclaje, probablemente debido a la acumulación de colesterol.

“Se han informado fallas en el proceso de autofagia en otras enfermedades de almacenamiento lisosomal, además de enfermedades como el Parkinson y el Alzheimer”, dijo Zheng. “Comprender cómo funciona el fármaco puede permitirnos desarrollar una nueva generación de fármacos anti-NPC1, y quizás nuevos fármacos contra otras enfermedades neurodegenerativas y de almacenamiento lisosomal”.

Si bien el estudio actual mostró cómo la metil-β-ciclodextrina puede funcionar en NPC1, aún queda más investigación para demostrar si el fármaco en investigación, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina, funciona de manera comparable, anotó.

NCATS apoyó la investigación en colaboración con el  Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver  y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), subvención NS081985.

Acerca del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS):  NCATS realiza y apoya investigaciones sobre la ciencia y el funcionamiento de la traducción, el proceso mediante el cual se desarrollan e implementan intervenciones para mejorar la salud, para permitir que más tratamientos lleguen a más pacientes con mayor rapidez. Para obtener más información sobre cómo NCATS está mejorando la salud a través de una ciencia más inteligente, visite  https://ncats.nih.gov .

Acerca del   Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver (NICHD) : El NICHD realiza y apoya investigaciones en los Estados Unidos y en todo el mundo sobre el desarrollo fetal, infantil y del niño; salud maternoinfantil y familiar; temas de biología reproductiva y población; y rehabilitación médica. Para obtener más información, visite  el sitio web del NICHD .

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NINDS  es el principal financiador de investigación sobre el cerebro y el sistema nervioso del país. La misión de NINDS es buscar el conocimiento fundamental sobre el cerebro y el sistema nervioso y utilizar ese conocimiento para reducir la carga de la enfermedad neurológica.

Acerca de los Institutos Nacionales de Salud (NIH):  NIH, la agencia de investigación médica del país, incluye 27 Institutos y Centros y es un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. NIH es la agencia federal principal que realiza y apoya la investigación médica básica, clínica y traslacional, y está investigando las causas, los tratamientos y las curas para enfermedades comunes y raras. Para obtener más información sobre los NIH y sus programas, visite  www.nih.gov .

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