Científicos del CRI descubren que la vitamina C regula la función de las células madre y suprime el desarrollo de la leucemia

DALLAS – No se sabe mucho sobre el metabolismo de las células madre, pero un nuevo estudio del  Instituto de Investigación del Centro Médico Infantil de  UT Southwestern (CRI) descubrió que las células madre absorben niveles inusualmente altos de vitamina C, que luego regula su función y suprime la desarrollo de leucemia.

“Sabemos desde hace tiempo que las personas con niveles más bajos de ascorbato (vitamina C) tienen un mayor riesgo de cáncer, pero no hemos entendido completamente por qué. Nuestra investigación proporciona parte de la explicación, al menos para el sistema de formación de sangre”, dijo el Dr. Sean Morrison, Director de CRI.

Históricamente, el metabolismo de las células madre ha sido difícil de estudiar porque se requiere una gran cantidad de células para el análisis metabólico, mientras que las células madre en cada tejido del cuerpo son escasas. Las técnicas desarrolladas durante el estudio, que se publicó en  Nature , han permitido a los investigadores medir de forma rutinaria los niveles de metabolitos en poblaciones de células raras, como las células madre.

Las técnicas llevaron a los investigadores a descubrir que cada tipo de célula formadora de sangre en la médula ósea tenía firmas metabólicas distintas: absorbían y usaban los nutrientes a su manera individual. Una de las principales características metabólicas de las células madre es que absorben niveles inusualmente altos de ascorbato. Para determinar si el ascorbato es importante para la función de las células madre, los investigadores utilizaron ratones que carecían de gulonolactona oxidasa (Gulo), una enzima clave que la mayoría de los mamíferos, incluidos los ratones pero no los humanos, utilizan para sintetizar su propio ascorbato.

La pérdida de la enzima requiere que los ratones deficientes en Gulo obtengan ascorbato exclusivamente a través de su dieta como lo hacen los humanos. Esto le dio a los científicos del CRI un control estricto sobre la ingesta de ascorbato por parte de los ratones y les permitió imitar los niveles de ascorbato observados en aproximadamente el 5 por ciento de los humanos sanos. En estos niveles, los investigadores esperaban que el agotamiento del ascorbato pudiera conducir a la pérdida de la función de las células madre, pero se sorprendieron al descubrir que sucedía lo contrario: las células madre en realidad recuperaron su función. Sin embargo, esta ganancia se produjo a costa de un aumento de los casos de leucemia.

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“Las células madre usan ascorbato para regular la abundancia de ciertas modificaciones químicas en el ADN, que son parte del epigenoma”, dijo el Dr. Michalis Agathocleous, autor principal del estudio, instructor asistente en CRI y una Comisión Real para la Exposición de 1851 Investigador. “El epigenoma es un conjunto de mecanismos dentro de una célula que regula qué genes se activan y desactivan. Entonces, cuando las células madre no reciben suficiente vitamina C, el epigenoma puede dañarse de una manera que aumenta la función de las células madre pero también aumenta el riesgo de leucemia”.

Este mayor riesgo está relacionado en parte con la forma en que el ascorbato afecta a una enzima conocida como Tet2, mostró el estudio. Las mutaciones que inactivan Tet2 son un paso temprano en la formación de leucemia. Los científicos del CRI demostraron que el agotamiento del ascorbato puede limitar la función de Tet2 en los tejidos de una manera que aumenta el riesgo de leucemia.

Estos hallazgos tienen implicaciones para los pacientes mayores con una condición precancerosa común conocida como hematopoyesis clonal. Esta condición pone a los pacientes en mayor riesgo de desarrollar leucemia y otras enfermedades, pero no se entiende bien por qué ciertos pacientes con la condición desarrollan leucemia y otros no. Los hallazgos de este estudio podrían ofrecer una explicación.

“Una de las mutaciones más comunes en pacientes con hematopoyesis clonal es la pérdida de una copia de Tet2. Nuestros resultados sugieren que los pacientes con hematopoyesis clonal y una mutación Tet2 deben ser particularmente cuidadosos para obtener el 100 por ciento de su requerimiento diario de vitamina C”, dijo el Dr. Morrison. “Debido a que a estos pacientes solo les queda una buena copia de Tet2, necesitan maximizar la actividad supresora de tumores residual de Tet2 para protegerse del cáncer”.

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Los investigadores del Hamon Laboratory for Stem Cell and Cancer Biology, en el que también está designado el Dr. Morrison, tienen la intención de utilizar las técnicas desarrolladas como parte de este estudio para encontrar otras vías metabólicas que controlen la función de las células madre y el desarrollo del cáncer. También planean explorar más a fondo el papel de la vitamina C en la función de las células madre y la regeneración de tejidos.

El Dr. Morrison es profesor de pediatría en UT Southwestern, becario del Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (CPRIT) en investigación del cáncer e investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI). También ocupa la Cátedra Mary McDermott Cook en Genética Pediátrica en UT Southwestern y la Cátedra Distinguida Kathryne and Gene Bishop en Investigación Pediátrica en el Instituto de Investigación Infantil en UT Southwestern.

Los coautores de CRI y UTSW incluyen al Dr. Zhiyu Zhao, profesor asistente en CRI y de Pediatría en UT Southwestern; Dra. Weina Chen, Profesora Asociada de Patología en UT Southwestern; el Dr. Corbin Meacham, la Dra. Rebecca Burgess y la Dra. Malea Murphy, investigadores postdoctorales; y el Dr. Ralph DeBerardinis, Profesor Asociado en CRI, de Pediatría, y en el Centro Eugene McDermott para el Crecimiento y Desarrollo Humano. El Dr. DeBerardinis, quien ocupa la cátedra de pediatría Joel B. Steinberg, MD y es becario de la familia Sowell en investigación médica en UTSW, también es director del Programa de enfermedades genéticas y metabólicas de CRI y jefe de la división de genética y metabolismo pediátricos en UTSW.

Los Institutos Nacionales de la Salud, el HHMI, el CPRIT y los donantes de la Fundación del Centro Médico Infantil apoyaron este trabajo.

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Acerca de CRI

Children’s Medical Center Research Institute en UT Southwestern (CRI) es una empresa conjunta de UT Southwestern Medical Center y Children’s Medical Center Dallas, el hospital insignia de Children’s Health. La misión de CRI es realizar investigación biomédica transformadora para comprender mejor la base biológica de la enfermedad. Ubicado en Dallas, Texas, CRI es el hogar de grupos interdisciplinarios de científicos y médicos que realizan investigaciones en la interfaz de la medicina regenerativa, la biología del cáncer y el metabolismo. Más información está disponible  en nuestro sitio web . También puede  apoyar a CRI  con una donación.

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