Anemia de células falciformes: cómo evolucionaron nuestros glóbulos rojos para combatir la malaria

La malaria es históricamente una de las enfermedades más mortales y antiguas conocidas por el hombre. La evidencia fósil indica que la forma actual de malaria tiene al menos 20 millones de años. Y en el camino, se estima que mató a más de la mitad de todos los humanos que alguna vez vivieron.¹

A pesar de que la medicina moderna la hace tratable, 409 000 personas en todo el mundo murieron de malaria en 2019 e infectaron a más de 229 millones de personas.² Además, casi la mitad de la población mundial sigue viviendo en áreas con riesgo de transmisión de malaria.³

¿Qué causa la malaria?

El culpable de esta enfermedad mortal son los parásitos microscópicos Plasmodium, que se transmiten más comúnmente de persona a persona a través de las picaduras de mosquitos Anopheles hembra infectados.

Cuando los parásitos ingresan al cuerpo, primero viajan al hígado para madurar y multiplicarse. Pero el verdadero daño se produce cuando se liberan de las células del hígado y se adhieren a los glóbulos rojos. Una vez allí, se alimentan de la hemoglobina que se encuentra en los glóbulos rojos y continúan multiplicándose. Esto eventualmente conduce a la ruptura celular. Cuando se liberan los parásitos, continúan el ciclo de infectar, propagar y dañar otras células.⁴ ⁵ ⁶

Los síntomas iniciales de la malaria incluyen fiebre, dolores de cabeza y escalofríos, pero no termina ahí. A medida que los parásitos se multiplican, puede reducir drásticamente la cantidad de glóbulos rojos circulantes sanos que son responsables de transportar oxígeno por todo el cuerpo. Esto puede provocar complicaciones de salud mucho más graves, como anemia grave y paludismo cerebral (cuando los glóbulos rojos llenos de parásitos bloquean las venas pequeñas del cerebro).⁷ En los casos más graves, el paludismo provoca la muerte.  

¿Qué áreas son las más afectadas por la malaria?

Dado que el principal modo de transmisión de la malaria es a través del mosquito Anopheles, las zonas tropicales del mundo tienden a ser las más afectadas, ya que las condiciones son ideales para la supervivencia del insecto. Esto hace que regiones como América del Sur, el Sudeste Asiático y África sean particularmente susceptibles. La región africana es la más afectada por la enfermedad, ya que allí se encuentran el 94% de los casos y las muertes. Las personas con menor inmunidad, como los niños o las mujeres embarazadas, también corren mayor riesgo.

Sin embargo, la malaria no siempre ha sido una enfermedad que se concentra en regiones cálidas y húmedas. De hecho, más de la mitad del mundo en términos de superficie terrestre (53 %) solía estar en riesgo de malaria hasta el siglo XX. Esto se ha reducido al 27% a partir de 2002.⁸

La lucha de la humanidad contra la malaria

¿Cómo manejó la humanidad esta reducción dramática en el riesgo de malaria en áreas significativas del mundo? Una gran parte de esto se debe a una combinación de avances en el tratamiento médico, un mayor uso de insecticidas dirigidos a la población de mosquitos y una mayor conciencia de los pasos prácticos que las personas pueden tomar para minimizar las posibilidades de ser picadas (como el uso de repelentes o mosquiteros). .⁹

Curiosamente, no es solo el esfuerzo consciente de la innovación humana y la planificación lo que continúa la lucha contra la malaria. Los investigadores han descubierto que nuestros cuerpos están evolucionando naturalmente para reducir la hospitalidad de nuestros glóbulos rojos hacia los parásitos que causan la malaria.¹⁰ Esta mutación en nuestra sangre se llama enfermedad de células falciformes (SCD). El tema es que esta defensa es un arma de doble filo. Para entender cómo es esto así, primero debemos aclarar los mecanismos de los glóbulos rojos sanos.

Enfermedad de células falciformes: ¿Amigo o enemigo?

El propósito principal de los glóbulos rojos es transportar oxígeno por todo el cuerpo. Para hacer esto, contienen la proteína de hemoglobina para unirse a las moléculas de oxígeno y mantienen una forma de dona flexible para pasar fácilmente a través de los vasos sanguíneos más pequeños.¹¹

En SCD, la estructura de la hemoglobina se altera, lo que da como resultado que los glóbulos rojos desarrollen una forma rígida de células falciformes.

Esto interfiere en gran medida con la capacidad de unión de oxígeno de los glóbulos rojos. Además, la forma de hoz hace que se atasquen y bloqueen el flujo sanguíneo.

La combinación de estos 2 factores conduce a la falta de oxígeno en diferentes áreas del cuerpo. Como resultado, millones de pacientes con SCD experimentan síntomas como dolor intenso, fatiga, daño de órganos, susceptibilidad a infecciones y muerte prematura.¹² ¹³ ¹⁴

La historia de cómo han evolucionado los glóbulos rojos para combatir mejor la malaria

Hace más de 70 años, se descubrió que la SCD era causada por una mutación genética específica. Aquellos que heredan el gen falciforme de cada padre (lo que da como resultado un par), experimentarán la forma más grave de SCD, comúnmente conocida como anemia de células falciformes (HbSS). Sin embargo, aquellos que heredan solo un gen falciforme (el otro gen heredado es normal), por lo general no presentan síntomas y pueden llevar una vida normal. Estos casos se denominan rasgo drepanocítico (HbAS) y aún pueden transmitir el gen falciforme a sus hijos.¹⁵ ¹⁶

La pregunta que había desconcertado a los investigadores durante años era por qué esta mutación genética en la sangre persiste a pesar de sus graves consecuencias. La teoría de la selección natural asumiría que algo tan dañino debería haber sido eliminado evolutivamente para asegurar la supervivencia.¹⁷

Entonces, ¿por qué sigue existiendo? Resulta que, a pesar de sus síntomas potencialmente mortales, la SCD tiene algunos beneficios favorables para la salud: nos protege de la malaria. El vínculo teórico entre la SCD y sus efectos de protección contra la malaria surgió por primera vez después de que los investigadores comenzaran a examinar por qué la SCD es tan frecuente en áreas donde existe un alto riesgo de malaria. Por ejemplo, el África subsahariana soporta más del 75 % de la carga global de SCD, que es donde la malaria también sigue siendo endémica.¹⁸

Desde la década de 1940, los investigadores también descubrieron que entre el 10 % y el 40 % de la población de estas áreas tiene una mutación SCD.¹⁹

Desde entonces, otras investigaciones han confirmado aún más la teoría de que la SCD es una adaptación para contrarrestar la malaria, especialmente cuando observamos los casos de rasgo de células falciformes (aquellos con 1 gen normal y 1 gen falciforme). En tales individuos, el riesgo de malaria se reduce hasta en un 30 %, lo que representa un nivel significativo de protección.²⁰

Sin embargo, aún quedan dudas sobre cómo exactamente el rasgo de células falciformes reduce el riesgo de malaria. Lo único en lo que los investigadores están de acuerdo hasta ahora es que probablemente dependa de una combinación de procesos biológicos complicados. Esto incluye mecanismos como:²¹ ²²

1. Reducción del crecimiento parasitario en los glóbulos rojos

2. Interferir con sus procesos patogénicos (por ejemplo, reducir la capacidad de las células infectadas para “pegarse” a las paredes de los vasos sanguíneos y causar malaria cerebral) 

3. Aumentar la respuesta protectora y antiinflamatoria de nuestro cuerpo a la malaria.

4. Activación de la respuesta inmune para eliminar los glóbulos rojos infectados con malaria del cuerpo

Comprender cómo nuestro cuerpo combate naturalmente la malaria no es solo para el avance del conocimiento. También es crucial para desarrollar mejores estrategias de prevención y tratamiento de la malaria. Por ejemplo, algunos expertos han sugerido desarrollar una vacuna que induzca la formación controlada de glóbulos rojos.²³

¿Qué sigue en el tratamiento de la malaria?

Actualmente, el tratamiento estándar para la malaria consiste en medicamentos antipalúdicos que interfieren con el ciclo de vida o la supervivencia del parásito Plasmodium en diferentes etapas de desarrollo. Y los resultados de su efecto han sido positivos: las muertes por malaria en todo el mundo han disminuido un 60 % entre 2000 y 2015 debido a los antipalúdicos.²⁴

Desafortunadamente, la guerra contra la malaria aún está lejos de terminar, ya que el enemigo también continúa evolucionando. El parásito Plasmodium ya ha desarrollado resistencia a uno de los primeros medicamentos antipalúdicos desarrollados: la cloroquina. Como resultado, ya casi nunca se receta. Los medicamentos a base de artemisinina, que actualmente son el tratamiento de acción más rápida para la malaria, también han comenzado a mostrar una eficacia reducida en las regiones del sudeste asiático durante la última década.²⁵ ²⁶

Los científicos están trabajando incansablemente para crear nuevos antipalúdicos y se han mostrado algunos resultados prometedores mediante la recombinación de medicamentos existentes.²⁷ Pero los investigadores ahora están analizando las opciones de tratamiento desde un ángulo diferente y dicen que la edición de genes puede ser la solución. Curiosamente, estos expertos del Imperial College London no están hablando de cambiar el ADN de los humanos. Se lo están haciendo a los mosquitos. Usando la tecnología CRISPR-Cas9, los científicos han podido insertar un gen que da como resultado la expresión de una proteína antipalúdica en los mosquitos.²⁸

No solo eso, han logrado hacer esto como parte de un impulso genético , un método de ingeniería genética que aumenta drásticamente las posibilidades de que las generaciones futuras hereden el gen editado.

Cuando un mosquito normal se reproduce con otro que tiene el paquete de impulso genético, la descendencia hereda un conjunto de cromosomas normales y otro conjunto con el impulso. Lo que sucede es que la unidad puede cortarse y copiarse en los cromosomas normales, de modo que habrá 2 copias de la modificación. Esto da como resultado que hasta el 100 % de la descendencia tenga el gen editado, en lugar del 50 %.²⁹

Por supuesto, como esta tecnología aún está en pañales, se deben realizar más pruebas y se deben tener en cuenta las consideraciones ecológicas al liberar mosquitos genéticamente modificados en el medio ambiente. Sin embargo, este estudio ha sentado las bases de cómo se podría controlar la malaria en los años venideros. 

¿Podemos vencer tanto la malaria como la anemia de células falciformes?

A medida que la humanidad continúa avanzando en la lucha contra la malaria, al mismo tiempo estamos tratando de encontrar soluciones a las formas no adaptativas de las enfermedades de células falciformes. Y al igual que la malaria, la terapia genética está en juego.

Las opciones de tratamiento actuales incluyen el medicamento hidroxiurea (que reduce la formación de glóbulos rojos) y trasplantes de médula ósea donde las células sanas reemplazan a las células enfermas (la médula ósea en el centro de la producción de células sanguíneas).³⁰ Aunque son efectivos, se han planteado varios problemas con estos tratamientos. Los efectos secundarios a largo plazo de la hidroxiurea aún se desconocen y los trasplantes de médula ósea suelen ser inaccesibles en muchas partes del mundo.³¹

Esta es la razón por la que los últimos avances en SCD buscan respuestas en la terapia génica, y actualmente hay dos formas en que podría funcionar. La primera opción consiste en corregir la mutación del gen de la globina β que hace que los glóbulos rojos se vuelvan falciformes. La otra solución es desactivar el gen BCL11A que suprime la producción de un tipo de hemoglobina que no es susceptible a la formación de células falciformes, llamada hemoglobina fetal.

Como sugiere su nombre, la hemoglobina fetal generalmente se produce mientras el bebé aún está en el útero. Su producción se interrumpe después del nacimiento por el gen BCL11A, y ahí es cuando comienza la producción de hemoglobina adulta (que es susceptible a la formación de células falciformes). Por cierto, las variaciones genéticas en aquellos con formas menos graves de SCD permiten la producción de hemoglobina fetal en la edad adulta. Entonces, la estrategia para esta forma de terapia génica es recrear el mecanismo adaptativo que ya existe en un porcentaje de personas con SCD.³²

Por supuesto, todavía existen obstáculos incluso con esta forma de tratamiento de SCD. El más importante de los cuales es descubrir cómo hacerlos accesibles a las áreas donde la malaria sigue siendo endémica, que generalmente son naciones más pobres con servicios de salud inadecuados. Sin embargo, los principales investigadores en el área tienen esperanzas. El conocimiento adquirido a través de la terapia genética todavía puede ayudar a informar la creación de tratamientos más accesibles para llegar a las personas que más lo necesitan.³³ ³⁴

La última década ha visto grandes avances en la forma en que la humanidad podría resolver los problemas de malaria y SCD. Es posible que finalmente podamos decir que hemos conquistado ambas enfermedades antes de lo que pensamos.