ALS: Nuevas pistas sobre la causa y cómo los futuros medicamentos podrían revertir la enfermedad

Investigadores de la UNC y NC State se unen para revertir la agregación de la proteína TDP-43, un sello distintivo de las enfermedades degenerativas.

Contacto con los medios: Mark Derewicz, 919-923-0959,  [email protected]

CHAPEL HILL, NC – Los científicos saben desde hace tiempo que una proteína llamada TDP-43 se agrupa en las células cerebrales de las personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, y está asociada con la muerte neuronal. Se cree que esta misma proteína causa la degeneración muscular en pacientes con miositis por cuerpos de inclusión esporádica (sIBM), lo que lleva a muchos investigadores a pensar que la TDP-43 es uno de los factores causantes de la ELA y la sIBM. Ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de la UNC y de la Universidad Estatal de Carolina del Norte descubrieron que una modificación química específica llamada acetilación promueve la formación de grumos de TDP-43 en los animales. Mediante el uso de un método antiaglomerante natural en modelos de ratones, los científicos revirtieron la aglomeración de proteínas en las células musculares y previnieron la debilidad muscular relacionada con la sIBM.

El descubrimiento, publicado en  Nature Communications , tiene implicaciones importantes para la comprensión de ALS y sIBM, y para la creación de posibles tratamientos en el futuro.

“Sospechamos que deshacerse de esta acumulación anormal de TDP-43 podría ser una terapia potencial para estas enfermedades”, dijo el autor principal del estudio, Todd J. Cohen, PhD, profesor asistente de neurología en la UNC. “En principio, creemos que esta reversión de la formación de grumos podría lograrse tomando un medicamento inyectable u oral. Sin embargo, advertimos que todavía queda un largo camino por recorrer. La comunidad investigadora aún tiene mucho más trabajo por hacer”.

TDP-43 normalmente funciona en el núcleo celular. Se une al ADN ya las moléculas de ARN transcritas a partir del ADN. La proteína parece tener muchas funciones importantes en la regulación de cómo se expresan los genes. De alguna manera, en personas con sIBM, ALS y algunas otras enfermedades degenerativas, el TDP-43 sale del núcleo hacia el volumen principal de la célula, o citoplasma, y ​​luego se agrupa. La pérdida de TDP-43 del núcleo conduce a la falla de la regulación normal de la expresión génica. Muchos científicos sospechan que esta es la razón principal por la que mueren las células afectadas. En la ELA, la muerte de las neuronas motoras conduce a la incapacidad del cerebro para controlar los músculos voluntarios de todo el cuerpo. En sIBM, la degeneración muscular conduce a la debilidad muscular y al deterioro de la fuerza. Durante muchos años, nadie supo cómo TDP-43 salió de su espacio de trabajo normal en el núcleo celular. en un En un estudio de 2015 , Cohen y sus colegas encontraron un posible factor: una modificación química conocida como acetilación.

Las células suelen utilizar la acetilación para activar o desactivar la actividad de las proteínas. En 2015, Cohen y sus colegas informaron que la acetilación en dos puntos de TDP-43 provocó que la proteína se desprendiera del ARN. Luego, la proteína se desplazó hacia el citoplasma y comenzó a agregarse. Esta investigación se realizó en células cultivadas en placas de laboratorio. Pero para subrayar la relevancia potencial para la enfermedad humana, los científicos examinaron las neuronas motoras espinales de pacientes con ELA e identificaron agregados de TDP-43 que habían sido acetilados de la misma manera.

“Podría ser que la acetilación de TDP-43 funcione normalmente como un ‘interruptor’ que controla la capacidad de TDP-43 para unirse a sus objetivos: ADN y ARN”, dijo Cohen, miembro del Centro de Neurociencia de la UNC. Si es así, aún no se ha determinado cómo ese proceso de cambio normal falla en la ELA y otras enfermedades TDP-43.

Para el nuevo estudio, los investigadores examinaron el efecto del TDP-43 acetilado en animales vivos. En este caso, buscaron imitar sIBM en ratones, en los que TDP-43 se acumula en las células musculares.

Michael Bereman, PhD, autor del artículo y profesor asistente en la Universidad Estatal de Carolina del Norte, utiliza la espectrometría de masas para estudiar las modificaciones de las proteínas.

“Es bastante sorprendente que una modificación que representa el 0,1 por ciento de la masa proteica pueda tener un efecto tan perjudicial al iniciar esencialmente los procesos que culminan en la muerte celular”, dijo Bereman, miembro del Centro para la Salud Humana y el Medio Ambiente en NC State. “Pero eso solo enfatiza cuán compleja puede ser la biología de la enfermedad. Es muy posible que otras modificaciones a esta proteína puedan actuar de manera similar. Por lo tanto, es imperativo que investiguemos esto con nuevas tecnologías en la preparación de muestras y la espectrometría de masas”. Cohen dijo. “La ventaja de estudiar sIBM es que las células musculares son mucho más accesibles que las neuronas motoras, que se ven afectadas en la ELA.

Él y su equipo utilizaron un método especial para inyectar proteínas TDP-43 acetiladas directamente en las células musculares del ratón. A diferencia de las proteínas TDP-43 ordinarias, estas proteínas acetiladas se agregaron rápidamente fuera del núcleo. Las células cargadas de agregados mostraron múltiples características que también se observan en el sIBM humano.

Los investigadores observaron marcadores celulares que indicaban que las células musculares intentaban activamente deshacerse de los agregados de TDP-43. Cohen y su equipo descubrieron que podían impulsar estos mecanismos de defensa celular y eliminar rápidamente la mayoría de los agregados al agregar el factor de choque térmico 1 (HSF1), una proteína natural que se sabe que funciona como un interruptor maestro para los procesos de antiagregación en las células. .

El equipo de Cohen ahora espera identificar compuestos adecuados para su uso en medicamentos orales que tengan el mismo efecto antiaglomerante. Bereman espera desarrollar ensayos de proteínas dirigidas de formas acetiladas y ubiquitinadas de TDP-43 para ayudar a los esfuerzos de detección de drogas de Cohen como una medida de la eficacia de las drogas.

“Idealmente, le daríamos a alguien con sIBM un fármaco que potencie estos sistemas antiagregación, y el resultado sería la eliminación de los agregados de TDP-43 y la eventual recuperación de la función muscular”, dijo Cohen. “Esperamos y sospechamos que un enfoque similar también funcionaría para las neuronas en la ELA”.

El autor principal del estudio fue el investigador postdoctoral de la UNC Ping Wang, PhD. Otros coautores fueron el estudiante graduado de la UNC Connor M. Wander y Chao-Xing Yuan, PhD, de la Universidad de Pensilvania.

Los Institutos Nacionales de Salud financiaron este trabajo.

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