Adhesivo subacuático no tóxico podría traer nuevo pegamento quirúrgico

WEST LAFAYETTE, Ind. – Se descubrió que un pegamento no tóxico modelado a partir de proteínas adhesivas producidas por mejillones y otras criaturas supera a los productos disponibles comercialmente, lo que apunta a posibles pegamentos quirúrgicos para reemplazar suturas y grapas.

Cada año se realizan más de 230 millones de cirugías mayores en todo el mundo y solo en los Estados Unidos se tratan más de 12 millones de heridas traumáticas. Alrededor del 60 por ciento de estas heridas se cierran con métodos mecánicos como suturas y grapas.

“Las suturas y las grapas tienen varias desventajas en relación con los adhesivos, incluida la incomodidad del paciente, un mayor riesgo de infección y el daño inherente al tejido sano circundante”,  dijo Julie Liu, profesora asociada de ingeniería química e ingeniería biomédica en la Universidad de Purdue.

La mayoría de los adhesivos no funcionan bien en ambientes húmedos porque el agua interfiere con el proceso de adhesión. Si bien desarrollar adhesivos que superen este problema es un desafío, los pegamentos para aplicaciones médicas deben cumplir con un requisito adicional: también deben ser no tóxicos y biocompatibles.

“Las tecnologías adhesivas biomédicas actuales no satisfacen estas necesidades”, dijo. “Diseñamos un sistema de proteína bioinspirado que promete lograr una adhesión subacuática biocompatible junto con un comportamiento ambientalmente sensible que es ‘inteligente’, lo que significa que puede ajustarse para adaptarse a una aplicación específica”. Un video de YouTube está disponible en https://youtu.be/QgKseb6jiqU.

En un esfuerzo por desarrollar mejores alternativas, los investigadores se han inspirado en los pegamentos naturales. Específicamente, se ha demostrado la aplicación y unión bajo el agua con materiales basados ​​en organismos tales como gusanos de castillos de arena y mejillones. Ambos producen proteínas que contienen el aminoácido 3,4-dihidroxifenilalanina, o DOPA, que se ha demostrado que brinda fuerza de adhesión, incluso en ambientes húmedos.

Los resultados de la investigación se detallaron en un artículo de investigación publicado en abril en  Biomaterials . El documento fue escrito por la estudiante de posgrado M. Jane Brennan; la estudiante universitaria Bridget F. Kilbride; Jonathan Wilker , profesor de química e ingeniería de materiales; y Liu.

Los adhesivos y selladores actuales aprobados por la FDA enfrentan varios desafíos: muchos exhiben características tóxicas, algunos solo pueden aplicarse tópicamente porque se degradan en productos cancerígenos; algunos se derivan de fuentes de sangre y tienen el potencial de transmisión de patógenos a través de la sangre, como la hepatitis y el VIH; y otros causan inflamación e irritación.

“Sin embargo, lo más importante es que la mayoría de estos adhesivos no poseen suficiente adherencia en un ambiente excesivamente húmedo y no están aprobados para su aplicación en el cierre de heridas”, dijo Liu. “De hecho, muchos de estos materiales aconsejan específicamente secar el área de aplicación tanto como sea posible”.

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Los investigadores de Purdue crearon un nuevo material adhesivo llamado ELY16, un “polipéptido similar a la elastina” o ELP. Contiene  elastina, una proteína altamente elástica que se encuentra en el tejido conectivo, y tirosina, un aminoácido. El ELY16 se modificó añadiendo la enzima tirosinasa, convirtiendo la tirosina en la molécula adhesiva DOPA y formando mELY16.

Tanto ELY16 como mELY16 no son tóxicos para las células y funcionan bien en condiciones secas. La modificación con DOPA aumenta la fuerza de adhesión en condiciones de mucha humedad. Además, la versión modificada es “ajustable” a diferentes condiciones ambientales y podría diseñarse para que coincida con las propiedades de diferentes tipos de tejido.

 “Hasta donde sabemos, mELY16 proporciona los enlaces más fuertes de cualquier proteína diseñada cuando se usa completamente bajo el agua, y sus altos rendimientos lo hacen más viable para aplicaciones comerciales en comparación con las proteínas adhesivas naturales”, dijo. “Así que muestra un gran potencial para ser un nuevo adhesivo subacuático inteligente”.

El adhesivo también tiene una biocompatibilidad sobresaliente debido al uso de elastina humana.

 Nuestro objetivo era imitar el tipo de adhesión que tienen las proteínas adhesivas de los mejillones, y muchos otros trabajos se han centrado en la molécula DOPA como fundamental para esa adhesión”, dijo Liu. “Descubrimos que cuando los materiales adhesivos se expusieron a grandes cantidades de humedad, las proteínas que contenían DOPA tenían una fuerza de adhesión mucho mayor en comparación con las proteínas no convertidas que solo contenían tirosina. Entonces, DOPA confirió una adhesión mucho más fuerte en ambientes húmedos”.

Es importante probar el adhesivo en un entorno muy húmedo  para determinar qué tan bien funcionará y se curará el adhesivo en presencia de humedad en aplicaciones biomédicas.

La investigación mostró que mELY16 superó a los adhesivos comerciales, incluido un sellador aprobado por la FDA.

“En comparación con este sellador, nuestras proteínas con DOPA tienen una fuerza de adhesión significativamente mayor”, dijo Liu.

Los polipéptidos similares a la elastina tienen la capacidad innata de “coacervarse”, lo que hace que se separen en “dos fases líquidas”, una más densa y más rica en proteínas que la otra, imitando el mecanismo de adhesión utilizado por los gusanos castillos de arena.

La elastina proporciona esta propiedad de coacervación, lo que hace posible una forma sencilla de aplicar el adhesivo bajo el agua. También es una proteína natural flexible que se encuentra en los tejidos, y se ha demostrado que los polipéptidos similares a la elastina se pueden “entrecruzar” o fortalecer para cambiar la rigidez e imitar los tejidos blandos.

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“Este polipéptido similar a la elastina se puede producir con altos rendimientos a partir de Escherichia coli y puede ‘coacervarse’ en respuesta a factores ambientales como la temperatura, el pH y la salinidad”, dijo. “Debido a que la proteína se coacervará en un baño líquido tibio, se forma una fase densa rica en proteínas. Esta fase rica en proteínas contiene nuestro material adhesivo en forma concentrada y, debido a que es más densa que el agua, no se dispersa”.

Los investigadores probaron el polímero con células de ratón llamadas fibroblastos NIH/3T3. Estas células se utilizan a menudo en la investigación para evaluar la toxicidad al examinar qué tan bien sobreviven y crecen las células cuando se exponen a nuevos materiales. Para probar la biocompatibilidad, los investigadores midieron la viabilidad de los fibroblastos NIH/3T3 cultivados durante 48 horas directamente en una capa de ELY16, mELY16 y un control. En todos los grupos, la viabilidad fue superior al 95 por ciento.

Las investigaciones futuras incluirán trabajos para optimizar la formulación del adhesivo y realizar pruebas con materiales naturales.

“Comenzamos nuestras pruebas con sustratos de aluminio porque es más fácil lograr resultados reproducibles usando aluminio”, dijo Liu. “Sin embargo, si estamos interesados ​​en aplicaciones biomédicas, necesitamos probar sustratos que sean más similares a los tejidos blandos del cuerpo, y estos sustratos son más difíciles de trabajar”.

La investigación fue apoyada por  la Escuela de Ingeniería Química Davidson de Purdue y la Facultad de Ingeniería, la Fundación Nacional de Ciencias (Premios DMR-1309787 a JCL y JJW, CHE-0952928 a JJW, y una Beca de Posgrado a MJB), un Premio de Facultad No Titular de 3M , una beca para profesores de verano de la Purdue Research Foundation, una beca Steven C. Beering y la Oficina de Investigación Naval.

Escritor:  Emil Venere, 765-494-4709,  [email protected]

Fuentes:  Julie C. Liu, 765-494-1935,  [email protected]

Jonathan Wilker, 765-496-3382,  [email protected]


RESUMEN

Una proteína basada en elastina bioinspirada para un adhesivo subacuático citocompatible

M. Jane Brennan  a , Bridget F. Kilbride  a , Jonathan J. Wilker  b, c , Julie C. Liu  a, d, *

 a  Escuela de Ingeniería Química, Universidad de Purdue, West Lafayette, IN 47907

b  Departamento de Química, Universidad de Purdue, West Lafayette, IN 47907

c  Escuela de Ingeniería de Materiales, Universidad de Purdue, West Lafayette

d  Escuela Weldon de Ingeniería Biomédica, Universidad Purdue, West Lafayette

Escuela de Ingeniería Química,  2 Escuela de Ingeniería de Materiales,  3 Departamento de Química,   4 Escuela Weldon de Ingeniería Biomédica, Universidad de Purdue

Correspondencia a: J. Liu; correo electrónico:  [email protected] 

El desarrollo de adhesivos que se puedan aplicar y crear uniones fuertes bajo el agua es un desafío importante para la ingeniería de materiales. Cuando el adhesivo está destinado a aplicaciones biomédicas, se deben cumplir otros criterios, como la biocompatibilidad. Las tecnologías adhesivas biomédicas actuales no satisfacen estas necesidades. En respuesta, diseñamos un sistema de proteína bioinspirado que promete lograr una adhesión subacuática biocompatible junto con un comportamiento ambientalmente sensible que es “inteligente”, es decir, puede ajustarse para adaptarse a una aplicación específica. El material, ELY16, se construye a partir de un polipéptido similar a la elastina (ELP) que se puede producir con altos rendimientos a partir de Escherichia coli y se puede coacervar en respuesta a factores ambientales como la temperatura, el pH y la salinidad. Para conferir adherencia húmeda, utilizamos principios de diseño de organismos marinos como mejillones y gusanos de castillos de arena. Cuando se expresa, ELY16 es rico en tirosina. Tras la modificación con la enzima tirosinasa para formar mELY16, los residuos de tirosina se convierten en 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA). Tanto ELY16 como mELY16 exhiben citocompatibilidad y una fuerza de adhesión en seco significativa (>2 MPa). La modificación con DOPA aumenta la adsorción de proteínas al vidrio y proporciona una fuerza de adhesión moderada (~240 kPa) en un ambiente muy húmedo. Además, este ELP exhibe un comportamiento de transición de fase sintonizable que se puede formular para coacervar en condiciones fisiológicas y proporciona un mecanismo conveniente para la aplicación bajo el agua). Finalmente, mELY16 posee una fuerza de adhesión significativamente mayor en ambientes secos, húmedos y y entornos submarinos en comparación con un sellador de fibrina disponible en el mercado. Hasta donde sabemos, mELY16 proporciona los enlaces más fuertes de cualquier proteína diseñada racionalmente cuando se usa completamente bajo el agua, y sus altos rendimientos la hacen más viable para aplicaciones comerciales en comparación con las proteínas adhesivas naturales. En conclusión, este ELP muestra un gran potencial para ser un nuevo adhesivo subacuático “inteligente”.

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